Канделем был обнаружен и описан каскад биохимических реакций, запускаемых циклическим АМФ. Пропустим для простоты сложные химические названия соединений, обозначим их просто A, B, C и т. д.
A превращается в B,
которое активизирует C,
открывающее канал D,
благодаря чему в клетку поступает больше E,
которое продлевает процесс высвобождения F,
которое является нейромедиатором, передающим сигнал через синапс от одного нейрона к другому.
Сообщу немножко подробностей относительно этой схемы. Вещество C присоединяется к белку CREB и активизирует его, изменив пространственную конфигурацию. Животные с поврежденным белком CREB могут усваивать новую информацию, но запоминают ее не дольше чем на несколько часов. Работа белка CREB направлена на включение ряда дополнительных генов, с помощью которых на длительное время изменяется форма и функциональность синапса. Один из генов, запускаемых белком CREB, называется CRE. Этот ген ответственен за синтез циклического АМФ. Еще несколько деталей, и я вас окончательно запутаю. Но чуточку внимания и терпения. Обещаю, что скоро ситуация прояснится
[162].
Сейчас я познакомлю вас с «тупицей». Я не хочу никого обидеть, просто так (dunce) называется мутант мушки, неспособный запомнить запах, после которого следует разряд тока. Мутант обнаружили в 1970-х годах, и он был первым в серии мутантов с проблемами обучения, полученных в опытах на мушках дрозофилах с помощью облучения. Мутанты отбирались по неспособности запоминать простые последовательности событий в эксперименте. Дефектные мушки отбирались для скрещивания, в результате чего вскоре появилось много разных линий мутантных дрозофил: cabbage (капуста), amnesiac (амнезивный), rutabaga (брюква), radish (редиска) и turnip (репа). (В генетике дрозофилы в отличие от генетики человека нет жестких требований к именованию генов, поэтому ученые придумывают что хотят.) На сегодняшний день известно 17 мутаций у мушки дрозофилы, ведущих к проблемам с памятью. Воодушевленный работами Канделя, Тим Тулли (Tim Tully) из известной лаборатории Колд-Спринг-Харбор (Cold Spring Harbor Laboratory) поставил перед собой задачу разобраться в проблемах у этих мушек, делающих их слишком забывчивыми. К радости Тулли и Канделя, все обнаруженные мутации были в генах, белки которых либо участвуют в синтезе циклического АМФ, либо являются рецепторами данного медиатора
[163].
Тулли прекрасно понимал, что если с помощью направленного мутагенеза ему удастся получить мутант, имеющий проблемы с обучением, то это даст ему в руки инструмент для управления обучаемостью. Повредив ген белка CREB, ученый получил мутантный вариант мух, способных к обучению, но быстро забывающих урок. Определив ключевой элемент обучаемости, Тулли вскоре получил другую мутацию, которая делала мух настолько способными, что они ухватывали суть после одного упражнения, тогда как для обычных мух урок приходилось проводить десятки раз, пока они не начинали распознавать запах, после которого следует разряд тока. Тулли говорил, что у этих мушек фотографическая память, но это свойство не делало их счастливыми. Уж очень они были зависимы от условностей, как мнительный человек, которому несколько раз попались статьи об авариях на велосипедах в солнечную погоду, в результате чего он отказался от поездок на велосипеде в светлое время суток. Мышление требует взвешенной работы двух процессов: запоминания и забывания. Со мной часто случается, что я точно помню, что уже читал этот текст или слушал передачу, но совершенно не помню, о чем пойдет речь дальше. Память как будто растворяется в прошлом: еще видны контуры, но уже не различимы детали. Неспособность забывать, это такая же болезнь памяти, как и неспособность обучаться
[164].
Тулли верил, что в основе всех процессов памяти лежит белок CREB, который выполняет своеобразную роль повелителя целого сонма послушных генов. Стало ясно, что ключ к памяти лежит в генетике. Нам только показалось, что мы вышли из-под тирании генов, получив способность учиться, вместо того чтобы слепо следовать врожденным инстинктам, как тут же оказалось, что в основе обучения опять таки лежат гены, благодаря которым обучение стало возможным.
Вряд ли вас удивит тот факт, что белок CREB не является специфичным для червей и мух. Почти такой же ген есть у мышей, и уже получены мутантные мыши с дефектным геном CREB. Как и предполагалось, они оказались неспособными к запоминанию простейших вещей, например, где находится платформа для выхода из водного бассейна, — один из классических тестов проверки обучаемости у мышей. Они также не могли запомнить, какая еда безопасна, а какая содержит токсин. Любую мышь можно временно сделать забывчивой, если впрыснуть ей в мозг антисмысловую последовательность ДНК, временно блокирующую ген CREB. Сверхпамять и плохая забываемость соответствуют состоянию гиперактивации гена CREB
[165].
От генома мыши до генома человека всего один шаг. Ген CREB есть и у нас. Этот ген лежит на хромосоме 2, но на хромосоме 16 находится другой вспомогательный ген — CREBBP, который также вовлечен в процесс управления памятью. На хромосоме 16 лежит еще один ген памяти, кодирующий альфа-интегрин, что и дало мне право посвятить данную главу этой теме.
У плодовых мушек циклический АМФ наиболее активно синтезируется в особом отделе мозга, называемом грибовидным тельцем; он представляет собой группу нейронов, вздымающуюся в виде грибовидного отростка над и без того крошечным мозгом едва заметной мушки. Если в мозгу мухи нет грибовидного тельца, она полностью теряет способность к обучению в тестах с запахами и электрическим разрядом. Грибовидное тельце выступает чем-то вроде офиса для белка CREB и циклического АМФ. Только сейчас мы начинаем понимать, как работает эта система. Проведя систематический поиск мутантов, имеющих проблемы с обучением, Рональд Дэвис (Ronald Davis), Майкл Гротеуил (Michael Grotewiel) и их коллеги в Хьюстоне открыли у дрозофил еще одну мутацию, которую назвали volado. (Это слово на сленге чилийских студентов обозначает неуклюжего и рассеянного человека. Именно так студенты Сантьяго называют своих профессоров.) Также, как и в случае с мутациями dunce, cabbage и rutabaga, мушки-volado испытывают проблемы с запоминанием простых тестов, но в отличие от других мутаций ген volado не имеет ничего общего с циклическим АМФ и с белком CREB. Данный ген кодирует рецептор белка, называемого альфа-интегрином, который также синтезируется в грибовидном тельце. Скорее всего, этот белок управляет образованием новых синапсов между нейронами и интеграцией их в сеть.
