В настоящей главе речь пойдет о методах генетической диагностики двух наиболее частых заболеваний современного человечества. Одно из них является быстрым и безжалостным убийцей, а второе — медленным и немилосердным пожирателем памяти. Речь идет о сердечно-сосудистых заболеваниях и о болезни Альцгеймера. Мне кажется, что современные ученые слишком щепетильны и предупредительны, когда речь заходит о генетических предпосылках обоих заболеваний. Промедление с вводом в практику новых средств ранней диагностики делает ученых виновными в смерти людей.
Давайте познакомимся с семейством генов аполипопротеинов, известных еще как гены APO. Их разделяют на четыре основные группы: A, B, C и, почему-то, E. Но в каждой группе существует еще множество вариантов, представленных генами на разных хромосомах. Среди них нас наиболее будет интересовать ген APOE, лежащий на хромосоме 19. Прежде чем мы приступим к рассмотрению этого гена, давайте разберемся в химических реакциях между холестерином и триглицеридными жирами. Когда вы едите бекон с яичницей, в организм поступает огромная порция жиров с холестерином — жирорастворимым веществом, из которого в организме образуются многие гормоны (см. главу 11). Печень переваривает эти вещества и отправляет с кровотоком в другие органы и ткани. Поскольку триглицеридные жиры и холестерин сами по себе нерастворимы в воде, их транспортировка по кровотоку осуществляется с помощью особого белка, называемого липопротеидом. В серии химических превращений липопротеид постепенно отдает свой груз тем клеткам, которые нуждаются в жирах. В начале пути в кровь поступает полностью загруженный белок, называемый VLDL (very-low-density lipoprotein — липопротеид очень низкой плотности). По мере того как от белка отрываются триглицериды, он превращается в LDL (low-density lipoprotein — липопротеид низкой плотности, или, как его еще называют, «плохой холестерин»). Наконец, отдав клеткам прицепной холестерин, белок превращается в HDL (high-density lipoprotein — липопротеид высокой плотности, или «хороший холестерин»), который возвращается в печень за новой порцией жиров.
Работа белка APOE (читается как «апо-эпсилон») состоит в контроле за взаимодействием белка VLDL и рецептора на поверхности клетки, нуждающейся в триглицеридах. Другой белок, APOB (апо-бета), управляет обменом холестерина между липопротеидом и рецепторами клетки. Вполне очевидно, что мутации в генах APOE и APOB могут вести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Если они плохо работают, то жиры и холестерин задерживаются в кровеносном русле и в конце концов оседают на стенках сосудов. Нокаутирование у мыши гена APOE ведет к быстрому развитию артериосклероза даже при соблюдении нормальной диеты. Безусловно, мутации генов самих липопротеидов и белков-рецепторов также влияют на циркуляцию холестерина и жиров в организме, что способствует развитию инфарктов. Так, наследуемое генетическое заболевание, называемое семейной гиперхолестеринемией, вызывается редкой мутацией в «тексте» гена рецептора холестерина
[180].
Ген APOE выделяется среди других генов семейства своим полиморфизмом. Он почти так же изменчив, как цвет глаз. Известны три основные версии этого гена: E2, E3 и E4. Поскольку белки от разных версий гена отличаются по способности отщеплять триглицериды от липопротеидов крови, изучение распространения этих версий гена чрезвычайно важно для прогнозирования частоты сердечнососудистых заболеваний. Вариант E3 — наиболее активный и чаще всего встречается у европейцев. Свыше 80% европейцев имеют хотя бы одну версию этого гена на своих хромосомах, и у 39% ген представлен в двух копиях. Но в геноме 7% европейцев содержатся две копии гена E4, что значительно повышает для них риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это же справедливо и для 4% населения, геном которых содержит две копии гена E2
[181].
Эти данные были получены для европейцев в целом. Как и во многих других случаях генетического полиморфизма, в изменчивости гена APOE прослеживается четкая географическая закономерность. Чем дальше мы будем продвигаться на север Европы, тем больше будет увеличиваться в популяции доля гена E4 и сокращаться доля гена E3 (Частота, с которой встречается ген E2, остается постоянной.) В Швеции и Финляндии ген E4 встречается почти втрое чаще, чем в Италии. Примерно в таких же пропорциях возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний
[182]. Чем дальше от Центральной Европы, тем больше разнообразие. Примерно 30% европейцев имеют в геноме хотя бы одну копию гена E4. В Восточной Азии частота встречаемости этого гена минимальная — примерно у 15% населения. У афроамериканцев, африканцев и полинезийцев — более 40% людей содержат хотя бы одну копию гена E4, в Новой Гвинее — более 50%. Это распределение гена, вероятно, отображает долю жирной пищи в питании людей за несколько последних тысячелетий. Так, известно, что в племенах Новой Гвинеи сердечно-сосудистые заболевания случались редко, пока люди жили в джунглях и питались традиционной пищей: сахарным тростником, клубнями таро и лишь временами — мясом опоссумов и древесных кенгуру. Но когда они находили работу в городах и переходили на гамбургеры и чипсы, частота сердечно-сосудистых заболеваний возрастала стремительно, превышая показатели для работающих вместе с ними европейцев
[183].
Сердечно-сосудистые заболевания можно предупреждать и лечить. Те люди, у которых в геноме две копии гена E2, легко могут избежать инфаркта, если будут помнить о том, что жирная и богатая холестерином пища для них смертельна. Сколько человеческих жизней мог бы спасти простой генетический тест.
У многих людей существует ложное представление, что генетические дефекты можно предупреждать только абортами или сложной генетической терапией. Негативных последствий дефектов в генах часто можно избежать с помощью специальной диеты или гимнастических упражнений. Вместо того чтобы внушать всему человечеству мысль о вреде жирной пищи, врачи действовали бы с большей эффективностью, если могли бы очертить группу риска, позволив остальным людям наслаждаться гоголь-моголем. Возможно, это противоречит профессиональному пуританскому инстинкту врачей, но по крайней мере не противоречит клятве Гиппократа.
Но я не для того привел вас к генам APOE, чтобы рассказывать о сердечно-сосудистых заболеваниях, хотя, боюсь, мне снова придется нарушить свое обещание не связывать гены с болезнями. Гены этой группы давно находятся под пристальным вниманием ученых, поскольку предполагается их связь с еще более зловещим и неизлечимым заболеванием: болезнью Альцгеймера. Прогрессирующую потерю памяти и деградацию личности, сопутствующие старости (у некоторых людей эти симптомы появляются в молодом возрасте), связывали с самыми разными факторами: окружающей средой, патологией и несчастными случаями. Диагностическим признаком болезни Альцгеймера являются нерастворимые белковые включения в клетках мозга. Увеличение в размере этих включений ведет к гибели нервных клеток. Первой гипотезой была вирусная инфекция. Затем под подозрение попали частые травмы головы, например у боксеров. Наличие алюминия в составе включений бросило тень на использование кухонной алюминиевой посуды. По общему убеждению врачей гены здесь ни при чем, поскольку во всех учебниках указывается на отсутствие сведений о передаче этого заболевания по наследству.
