Среди других важнейших категорий – двойные отрицательные и двойные положительные клетки. Первые – незрелые тимоциты, которым на ранней стадии своего развития не удается экспрессировать два немаловажных клеточных маркера – CD4 и СВ8 (отсюда термин «двойные отрицательные»). Более зрелые тимоциты, начавшие выработку и CD4, и CD8, называются (что вполне логично) двойными положительными. Когда эти клетки становятся действующими (в полной мере) агентами иммунной системы, они вырабатывают либо CD8 (зрелые клетки-киллеры), либо CD4 (клетки-хелперы, организующие иммунный отклик).
Можно погрузиться в дальнейшие подробности, но нам это пока не нужно.
Все эти разнообразные типы клеток образуют сложную сеть передачи сигнала. Так, дендритные клетки выделяют сигнальные молекулы под названием цитокины, когда ощущают присутствие инфекционного агента или фрагментов поврежденной ткани. Цитокины воздействуют на близлежащие клетки и кровеносные сосуды, сзывая на помощь другие иммунные клетки, которые затем и аккумулируются на участке, вызвавшем тревогу. Стенки кровеносных сосудов и эпителиальные слои ослабляют межклеточные соединения, которые обычно запечатывают просветы между клетками, тем самым позволяя жидкости протекать через этот барьер, принося с собой другие иммунные компоненты (скажем, антитела). Всё вместе это приводит к воспалению.
Таков основной из замечаемых нами эффектов иммунного отклика. Вот почему зараженный палец, который вы укололи, занимаясь садовыми работами, распухает, краснеет и заметно мягчает (всё это хорошо). Боль, которую вы при этом чувствуете, вызвана не самой инфекцией, а воспалением. Вот почему тот же палец краснеет, распухает и мягчает в случае обморожения первой степени (это уже не очень-то хорошо, но такие случаи все-таки относительно редки). В каких-то обстоятельствах воспаление приносит нам даже некоторое утешение, но в каких-то оно лишь досаждает нам. Соответственно, в организме существует тончайшая система сдержек и противовесов, призванная гарантировать, чтобы воспалительная реакция возникала лишь тогда, когда она приносит пользу. Некоторое представление о сложности системы дает хотя бы тот факт, что у человека обнаружено около 50 разновидностей цитокинов. Большинство иммунных клеток, а также клеток многих других типов реагируют на присутствие более чем одного типа цитокинов. Некоторые цитокины пробуждают иммунные клетки, другие же подают им сигналы продолжать нести вахту (как бы служа своего рода посредниками, направляющими действия других компонентов системы), так что окончательный результат зачастую оказывается весьма тонко сбалансированным. Иммунные клетки, выполняющие свою работу не на том месте, становятся причиной многих проблем, от которых страдают многоклеточные организмы.
Даже упрощенные представления об иммунной системе вызывают кое-какие сомнения в правомочности рассуждений о «клеточных войнах». На первый взгляд адаптивная иммунная система может показаться полезным дополнением к вооруженным силам организма. Клетки, вырабатывающие антитела, специфичные к новым чужеродным молекулам, улучшают точность обнаружения противника и разведывательные возможности оборонительных подразделений, а также точность наведения химического и клеточного оружия на нужные цели.
Однако вглядитесь в происходящее более пристально и окажется, что метафора воинской операции здесь не очень-то применима. Накапливаются вопросы, на которые пока нет ответа. Почему, например, человеческий иммуноглобулин А прикрепляется к поверхностным молекулам некоторых кишечных бактерий так, чтобы облегчать им сцепление с кишечной стенкой, а значит, образование биопленок?
[98] Как и почему адаптивная иммунная система дополнила собой более древнюю систему – врожденного иммунитета? Почему существует так много типов клеток, которые, по-видимому, все посылают друг другу сигналы, зачастую направленные на достижение явно противоположных эффектов? Всякий студент-медик, тонущий в море деталей, спрашивает: почему наша иммунная система такая сложная и запутанная?
Ответ: из-за необходимости жить в непосредственной близости от гигантского ансамбля всевозможных микроорганизмов. Во всяком случае, так отвечают большинство ученых. Они хотят коренным образом изменить наш подход к иммунной системе, чтобы получить новые сведения о том, как мы обращаемся к своей микробиоте и как она отвечает нам.
Дипломатические отношения
Если вам требуется оборонительная система для борьбы с патогенами, то система врожденного иммунитета вполне годится для этих целей. Но если мы обратим это утверждение в вопрос (Достаточно ли системы врожденного иммунитета для борьбы с патогенами?), нам придется разбираться в том, как у позвоночных возникла куда более сложная иммунная система – адаптивная. Сейчас этой проблемой занимаются многие ученые. Почему появился гораздо более изощренный аппарат иммунитета, ныне приносящий нам столько пользы? Новый ответ на этот вопрос впервые дает в краткой статье, опубликованной журналом Nature в 2007 году, даже не иммунолог, а специалист по бактериальной системе кальмара, долгое время пристально ее изучавший (см. предыдущую главу). Речь идет о Маргарет Макфол-Нгаи
[99].
Ее не удовлетворяли существующие версии, обычно подгонявшиеся к конкретным случаям. Позвоночные с их адаптивной иммунной системой (впервые она появилась у рыб) часто вырастают до значительных размеров, отличаются большой продолжительностью жизни и могут выращивать единственного детеныша. Как полагали некоторые специалисты, все эти особенности требуют более эффективных методов защиты против других организмов. Вероятно, потому-то и возникла дорогостоящая и сложно устроенная адаптивная иммунная система с ее огромной клеточной памятью. Однако, указывает Макфол-Нгаи, некоторые беспозвоночные тоже живут долго, вырастают до крупных размеров и дают лишь по одному потомку ежегодно, тем не менее преспокойно обходятся без этого нового иммунного оружия.
Она предположила, что появление адаптивной иммунной системы может объясняться чем-то еще. Если сравнить симбиотические отношения, существующие у всех животных с их микробными сообществами, можно выявить довольно четкую закономерность. Беспозвоночные обычно налаживают плодотворное взаимодействие лишь с малым количеством видов микробов, а часто и вообще только с одним видом. В сравнительно немногочисленных случаях (скажем, у насекомых чуть больше чем для одного вида из десяти) микробы живут внутри клеток организма-хозяина. Такая внутриклеточная экологическая ниша позволяет микробам оставаться невидимыми для системы врожденного иммунитета. Другие микробы (к примеру, находимые в кишечнике беспозвоночных) обычно являются просто случайными прохожими. Лишь у позвоночных мы, как правило, обнаруживаем столь большое количество микробов, работающих на взаимовыгодной основе в рамках ансамблей видов (такие ансамбли часто называют консорциумами). Это – яркое свидетельство того, что они эволюционировали совместно со своими хозяевами и стали постоянными их жильцами.
Излагая свою гипотезу, Макфол-Нгаи замечает: «На эволюцию иммунной системы позвоночных, по-видимому, существенно влияет необходимость поддерживать значительную резидентную микробиоту». Поначалу это предположение мало кто принял. Макфол-Нгаи вспоминает, что иммунологи встретили ее статью негодованием и возмущением. Теперь же она с некоторым удовлетворением отмечает, что целый ряд ученых, работающих в этой сфере, стали развивать ее идею. Макфол-Нгаи понимает, отчего ее предположение сначала встретили в штыки. Дело в том, что сама она не иммунолог. «А специалисты по биологии клетки обычно не очень-то обращают внимание на эволюционную биологию или видовое разнообразие животных». Тем не менее «у них не нашлось правдоподобного объяснения, как могла эволюционировать такая система, по запутанности напоминающая машину Руба Голдберга»
[100]. Понять, что она имеет в виду, можно по другому ее оригинальному объяснению, касавшемуся появления первой адаптивной иммунной системы при развитии челюстей у хрящевых рыб. По мнению некоторых иммунологов, обретение челюстей означало, что такие рыбы могли жевать более твердую пищу, а та могла с большей вероятностью повреждать стенку кишечника, увеличивая риск инфекции. По сравнению с таким рассуждением, нарочно подгоняемым к конкретному случаю, гипотеза Макфол-Нгаи выглядит куда привлекательнее. Она утверждает: «Идея управления микробными консорциумами имеет куда больше смысла, чем любая другая теория в этой области».
