К примеру, было показано, что терминально дифференцированные хондроциты, остеобласты и адипоциты под воздействием внеклеточных стимулов могут превращаться в другие типы мезенхимальных клеток in vitro. В процессе такого видоизменения, дифференцированные клетки теряют фенотипические свойства, характерные для их клеточного типа, и активно пролиферируют, становясь похожими морфологически и функционально на примитивные стволовые клетки. Создавая определенные изменения внешней среды, можно добиться того, что эти дедифференцированные клетки развиваются в другой тип клеток, то есть проходят повторную дифференциацию. Из этого следует, что и предшественники, и дифференцированные клетки сохраняют полипотентность, и в соответствующих условиях (например, в процессе регенерации тканей) могут избирать разные пути дифференциации.
МССК в соответствующих индуцирующих условиях, способны дифференцироваться не только в мезодермальные типы клеток. Они также дают начало производным других зародышевых листков – эктодермы и эндодермы. В последние годы опубликовано несколько работ, демонстрирующих возможность использования МССК из костного мозга в качестве источника получения клеток, вырабатывающих инсулин. Для переключения МССК в предшественники эндодермы с целью последующей их дифференцировки, используются методы культивирования в специальных средах, содержащих индукторы и методы трансфекции генами самых основных факторов транскрипции (Foxa2, Hb9, Pdx1). Полученные таким образом инсулин-продуцирующие клетки полноценно активны и демонстрируют глюкозо-зависимую секрецию инсулина как in vitro так и in vivо.
Опираясь на представленную выше информацию, можно понять, насколько процесс запуска дифференцировки ММСК зависит от внешнего управления разноплановыми биорегуляторами. Открывая на этом пути новые факторы роста и другие регуляторы, мы в будущем надеемся получить ключ к пониманию причин сбоя в стволе дифференцирующих делений МССК, а значит, и к пониманию того, дисбаланс каких факторов (нехватка, переизбыток) приводит, например, к разным типам рака (от низкодифференцированного до высокодифференцированного), а также к возникновению доброкачественных опухолей.
Еще немного гистологии: места в ткани, где постоянно залегают стволовые клетки, делящиеся по мере надобности для дальнейшей дифференциации, называются нишами стволовых клеток. Это микроокружение стволовой клетки, необходимое для её жизнедеятельности и координации её поведения с нуждами организма. По современным представлениям, ниша – это связующее звено контроля и регуляции между клеткой и целостным организмом. Ниша стволовой клетки обеспечивает её факторами, необходимыми для её жизнедеятельности. Благодаря своим анатомическим особенностям, ниша способствует взаимному контролю и обмену информацией между клетками, координирует их действия. Так же, ниша обеспечивает координацию между различными популяциями клеток, регулируя их ориентацию и местоположение в тканевом компартменте, а, следовательно, регулирует морфогенез и функции тканей.
В организме присутствуют как полипотентные стволовые клетки, так и тканеспецифические. Источником полипотентных стволовых клеток является костный мозг. Он состоит из фиброзной стромы и собственно кроветворной ткани. В кроветворной ткани костного мозга выделяют несколько ростков гемопоэза, количество которых увеличивается по мере созревания. Зрелых ростков в красном костном мозге пять: эритроцитарный, гранулоцитарный, лимфоцитарный, моноцитарный и макрофагальный. Тканеспецифичные прогениторные клетки (клетки-предшественницы) – малодифференцированные клетки, которые повсеместно располагаются в различных тканях и органах и отвечают за обновление их клеточной популяции, то есть замещают погибшие клетки. Их главное отличие от других стволовых клеток в том, что клетки-предшественницы могут делиться лишь определённое количество раз, в то время как другие стволовые клетки способны к неограниченному самообновлению. Поэтому периодически клетки-предшественницы тоже погибают, но на их место приходят с кровотоком новые клетки-предшественницы, выработанные при делении и дифференцировке полипотентных стволовых клеток костного мозга. Они попадают в тканевую нишу, закрепляются там и становятся клетками предшественницами.
Все стволовые клетки через определенные биохимические медиаторы (соматотропный гормон, соматомедин и многие др.) воспринимают сигнал автоматической управляющей системы головного мозга о том, насколько организму нужна или не нужна продукция новых элементов в данный момент. И в случае необходимости начинают продуцировать новые элементы путем собственного деления. С возрастом количество стволовых клеток и количество соматомедина в тканях прогрессивно снижается – это доказанный факт, который косвенно подтверждает данную теорию.
Одно из самых значимых исследований современности по изучению продолжительности жизни было проведено японскими учеными из Keio University School of Medicine. Они провели исследование с целью определить гормональные пути, потенциально вовлеченные в энергетический гомеостаз, необходимый для того, чтобы прожить больше ста лет. Было обследовано 252 долгожителя (возрастом 100–108 лет) на протяжении шести лет. Были получены следующие результаты: длительность жизни долгожителей была напрямую связана с количеством предшественника соматостатина – инсулиноподобного фактора роста-1 (соматомедина). Подробнее о роли этих и других биохимических медиаторов мы расскажем в теоретическом разделе (глава о старении организма) и прикладном разделе (глава о роли биорегуляторов).
Основной физической задачей процесса синтеза клеточных элементов является увеличение порядка в организме, то есть синтез обеспечивает осуществление диссипативной функции. Для того, чтобы реализовать математическую модель процесса синтеза, необходимо воспользоваться диссипативной теорией Пригожина: в тех открытых системах, что находятся в сильно неравновесных условиях, могут спонтанно возникать такие типы структур, которые способны к самоорганизации, то есть к переходу от беспорядка, «теплового хаоса», к упорядоченным состояниям. Создатель новой неравновесной термодинамики Илья Романович Пригожин, о котором ранее говорилось в историческом разделе, назвал эти структуры диссипативными, стремясь подчеркнуть парадокс: процесс диссипации (то есть безвозвратных потерь энергии) играет в их возникновении конструктивную роль. Особое значение в этих процессах имеют флуктуации – случайные отклонения некой величины, характеризующей систему из большого числа единиц, от ее среднего значения.
Одним из простейших случаев такой спонтанной самоорганизации является так называемая неустойчивость Бенара. Если мы будем постепенно нагревать снизу не слишком толстый слой вязкой жидкости, то до определенного момента отвод тепла от нижнего слоя к верхнему, обеспечивается одной лишь теплопроводностью, без конвекции. Когда разница температур нижнего и верхнего слоев достигает некоторого порогового значения, система выходит из равновесия и происходит поразительная вещь. В жидкости возникает конвекция, при которой ансамбли из миллионов молекул внезапно, как по команде, приходят в согласованное движение, образуя конвективные ячейки в форме правильных шестиугольников. Это означает, что большинство молекул начинают двигаться с почти одинаковыми скоростями, что противоречит и положениям молекулярно-кинетической теории, и принципу порядка Больцмана из классической термодинамики. Если в классической термодинамике тепловой поток считается источником потерь (диссипации), то в ячейках Бенара он становится источником порядка. Пригожин характеризует возникшую ситуацию как гигантскую флуктуацию, стабилизируемую путем обмена энергией с внешним миром.
