— Все упирается в субъективность диагностики, — сказала Ларсен.
Я тут же подумала о депрессии. Психиатры постепенно пришли к выводу, что за термином «эндогенная депрессия» (MDD, major depressive disorder) стоит не одно, а несколько заболеваний. В частности, выяснилось, что примерно треть пациентов с таким диагнозом не реагируют на антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина. И нет никакого критерия, по которому эту группу можно идентифицировать до лечения.
— Приходится признать, что здесь действуют разные биологические механизмы. Так, одни депрессивные больные «впадают в спячку», другие не могут заснуть, а потом рано просыпаются. Складывается впечатление, что у одних уровень гормона стресса — кортизола — повышен, у других понижен. И если это действительно так, то и лечить их надо по-разному. Депрессия депрессии рознь, — заключила Ларсен. — И нам бы очень хотелось найти биомаркеры, позволяющие уловить эту разницу.
Над поисками биомаркеров работает вся фармакоиндустрия. Им посвящают целые конференции. Их требует рынок. В недавно вышедшем докладе, посвященном будущему фармацевтической промышленности, говорится, что к 2020 году будет трудно продать лекарство без сертификата, удостоверяющего, что оно прошло диагностическое тестирование
[98].
— Психиатрия здесь опять-таки стоит особняком. Так, онкологи могут искать биомаркеры в биоптатах опухоли, взять же у больного кусочек головного мозга невозможно.
Это все понятно. Я не понимаю другого: почему пытаются найти биомаркеры депрессии и других психических расстройств, исследуя лейкоциты, относящиеся к работе иммунной системы, а не головного мозга.
Ларсен с готовностью просветила меня:
— У депрессивных больных происходит целый ряд изменений в иммунной системе, и есть основания полагать, что депрессия как-то связана с воспалительными процессами. Мы пока не имеем полной картины того, что именно происходит с компонентами крови, и только ищем показатели, которые можно было бы оценить количественно.
«Больше похоже на рыбную ловлю, чем на научное исследование», — подумала я.
— За последние 50 лет проведено множество экспериментов на животных с целью экстраполяции их результатов на человека, но в том, что касается процессов, затрагивающих головной мозг, такой подход малопригоден. Ведь не спросишь же у крысы о ее настроении или галлюцинациях. Мы вынуждены начинать с живых людей, но не с их головного мозга. Есть огромное количество проб крови пациентов с выраженными симптомами психических заболеваний, и мы решили, что лучше исследовать кровь пациентов, чем мозг крыс.
Пожалуй. Но я все-таки не понимаю, как выявить в клетках крови те гены, чью активность нужно определить. Ведь их больше тысячи!
— Для этого у нас есть эксперты, — ответила Ларсен, как бы отвергая любую персональную ответственность, — но я знаю, что все началось с просмотра литературных данных.
Специалисты из исследовательского отдела компании запаслись терпением и в течение полугода выискивали публикации, в которых имелись хоть какие-то указания на связь между депрессией и одним или другим геном. Так появился список из 29 генов, возможно, имеющих отношение к делу. Интересно, что ни один из них не был связан с работой головного мозга. С теми рецепторами и транспортными белками, о которых мы постоянно слышим.
— Были гены, регулирующие процессы, которые протекают в клеточном ядре, и ряд генов, причастных к работе иммунной системы. Я не могу сказать больше, потому что работа еще не закончена.
Но вот что уже делается. Измерена активность всех 29 генов из списка у нескольких сотен тщательно отобранных лиц, прошедших клиническое тестирование, в Дании, США и Сербии. Среди них были здоровые люди (контрольная группа); страдающие депрессией в тяжелой форме в течение по крайней мере последних трех месяцев и не леченные; и наконец, третья группа, пациенты с пограничным состоянием — субдепрессией или посттравматическим синдромом. Почему именно они? Люди, находящиеся в пограничном состоянии, очень плохо управляют эмоциями, но это характерно и для настоящей депрессии. Посттравматический же синдром отличается от последних двух и может служить свидетельством того, что обнаруженные в крови изменения — стандартная реакция организма, ответ иммунной системы на какой-то непорядок.
Активность генов — по-научному уровень экспрессии — определяется по количеству транскрибированных на них мРНК. Результаты измерений вводят в компьютер и с помощью алгоритмов распознавания изображений получают некие статистически значимые схемы — наборы соответствий между состояниями (пограничное — посттравматический синдром — депрессия), с одной стороны, и генами — с другой. В одних группах активность генов оказывается выше, чем в контрольной, в других — ниже. Для депрессивных больных, например, идентифицирован набор генов из числа 29, обладающих пониженной активностью. В ходе последующего анализа из этой группы были выделены подгруппы — пациенты с примерно одинаковым уровнем экспрессии специфических генов. Пока неясно, получим ли мы в результате диагноз, основанный на количественных оценках, или все останется на уровне описания.
— Первое, что мы хотим теперь сделать, — это посмотреть, нормализуется ли уровень экспрессии в результате лечения. Мы уже следим за этим показателем для всех 29 генов на фоне приема двух разных антидепрессантов. Исследуется несколько тысяч проб крови.
Кроме того, Ларсен с коллегами проверяет альтернативную гипотезу: может быть, наблюдаемый эффект связан с проявлением эпигенетических изменений. А вдруг это как раз мой случай? Сейчас у меня нет депрессии, но она была.
— Не исключено, что мы уловили у вас эпигенетические изменения, которые произошли раньше и сохранились до сих пор. Вероятно, это то, что называется склонностью к депрессии. Тогда эта новость скорее хорошая, чем плохая, — сказала Ларсен с улыбкой, — потому что мы получаем в руки инструмент влияния на заболевание или предрасположенность к нему через нормализацию активности генов в клетках крови.
* * *
— Я не знаком со всеми деталями этого тестирования, но, судя по тому, что вы говорите, речь идет о стабильных эпигенетических изменениях, — сказал Моше Зиф по телефону из своего офиса в Монреале. — И я склонен думать, что когда такие изменения происходят в головном мозге, это сказывается на всем организме. Иммунная же система напрямую связана с нервной. Так что, скорее всего, определение активности генов в лейкоцитах вполне информативно.
— Нет ли еще каких-нибудь работ на эту тему? — спросила я после небольшой паузы.
— Скорее всего, нет.
Моше Зиф был одним из столпов эпигенетики. Он как раз занимался головным мозгом, и мне очень хотелось получить из первых рук информацию о перспективах этой новой области биологии.
