4) многократно и в строго определенные моменты брать всевозможные образцы самых разнообразных тканей.
5) контролировать, кто и с кем вступает в половую связь.
6) проводить исследования на протяжении четырех или пяти поколений генетически идентичных индивидуумов.
Нет необходимости говорить, что применительно к человеку это попросту нереально.
Вот почему в эпигенетике принято проводить эксперименты с опытными животными. Это дает ученым возможность искать и находить ответы на самые сложные и запутанные вопросы, так как исследователи могут максимально контролировать условия окружающей среды. Сведения, получаемые в результате исследования животных, позволяют делать предположения и выводы, которые мы затем можем пытаться экстраполировать и на человека.
Соответствие между человеком и животными, возможно, не идеальное, но, тем не менее, наши «меньшие братья» помогают нам раскрыть огромное количество тайн фундаментальной биологии. Многочисленные сравнительные исследования показывают, что многие системы совершенно разных организмов остаются практически неизменными на протяжении невообразимо длительных периодов времени. В эпигенетическом механизме дрожжей и человека, например, значительно больше подобия, нежели различий, несмотря на то, что общий предок этих двух видов жил на земле почти миллиард лет назад
[33]. Так что эпигенетические процессы это, по большому счету, явления фундаментальные, и использование модельных систем может, по меньшей мере, указать нам направление, в котором следует двигаться для более глубокого понимания природы человека.
Применительно к конкретному вопросу, который мы рассматриваем в этой главе — почему генетически идентичные близнецы часто оказываются непохожими друг на друга, — животным, оказавшимся наиболее полезным для наших целей, стала наша близкая млекопитающая «родственница», а именно мышь. Пути развития мыши и человека разошлись всего лишь каких-то 75 или около того миллионов лет назад
[34]. 99 процентов генов, обнаруженных у мыши, также присутствуют и у человека, хотя они, конечно, не абсолютно идентичны у представителей этих двух видов.
Исследователи научились выводить популяции мышей, в которых все особи генетически идентичны друг другу. Это чрезвычайно важно, поскольку позволяет изучать роль негенетических факторов в возникновении различий между отдельными особями. Теперь в распоряжении ученых не два генетически идентичных индивидуума — они могут создавать их сотнями и даже тысячами. Способ, которым это достигается, заставил бы залиться краской стыда древнеегипетскую династию Птолемеев. Ученые спаривают мышей, являющихся друг другу братом и сестрой. Затем они спаривают брата и сестру из появившегося в результате первого спаривания помета. Потом спаривают брата и сестру из следующего помета и так далее. Когда такое спаривание между братьями и сестрами продолжается на протяжении более двадцати поколений, все генетические различия вымываются из генома. Все мыши одного пола из данной популяции становятся генетически идентичными. Более того, ученые могут внести всего лишь одно изменение в ДНК этих генетически идентичных мышей. Они могут воспользоваться этим приемом генной инженерии для создания мышей, которые будут во всем идентичны друг другу, кроме одного участка ДНК, наиболее интересующего исследователей.
Мышка другого цвета
Наиболее подходящим экспериментальным образцом для исследования вопроса, как эпигенетические изменения могут привести к фенотипическим различиям между генетически идентичными особями, стала мышка под названием агути. В обычных условиях шерсть этих мышей имеет своеобразную окраску — каждый волосок у них черный у кончика, желтый в середине и снова черный у основания. Ключевую роль для образования желтого центрального участка играет ген, названный агути, который в активированном состоянии обеспечивает такой чередующийся окрас.
Существует мутировавшая версия гена агути (она называется а), которая никогда не активируется. У мышей, имеющих только а, мутировавшую версию гена агути, шерсть полностью черная. Есть также и особая популяция мышей-мутантов, называемая Avy, что означает agouti viable yellow (то есть агути жизнеспособная желтая). У мышей Avy ген агути постоянно активирован, и потому их шерстинки по всей своей длине желтые. Мыши несут две копии гена агути, унаследованных ими по одной от каждого из родителей. Версия гена Avy доминантна по отношению к версии а, а это означает, что если одной копией является ген Мышка другого цвета, а другой — ген а, то Мышка другого цвета «одержит победу» над а, и волоски у такой мыши окажутся желтыми по всей длине. Вся эта информация проиллюстрирована на рисунке 5.2.
Рис. 5.2. На окрас шерсти мышей влияет экспрессия гена агути. В обычных условиях у мышей белок агути экспрессируется периодически, что приводит к характерной черно-желто-черной окраске шерсти. Нарушения такой цикличной схемы экспрессии могут стать причиной роста полностью желтой или черной шерсти по всей длине
Ученые вывели популяцию мышей с одной копией Avy и одной копией а в каждой клетке. Такая пара обозначается как Avy/а. Поскольку Avy доминантен по отношению к а, то можно было бы ожидать, что у всех мышей шерсть будет полностью желтой. Так как все мыши в популяции генетически идентичны, следовало предполагать, что и выглядеть они должны одинаково. Однако это не так. У одних оказалась совершенно желтая шерсть, окрас других был классическим для агути, в котором черные волоски имели желтые «вставки», а третьи отличались всевозможными вариациями промежуточных расцветок, как это видно на рисунке 5.3.
Рис. 5.3. Генетически идентичные мыши демонстрируют широкую вариативность в окрасе шерсти, который определяется экспрессией белка агути. Фотография любезно предоставлена профессором Эммой Уайтло
И это действительно странно — ведь все мыши генетически абсолютно одинаковы. У каждой из них один и тот же код ДНК. Мы могли бы выдвинуть предположение, что различия в цвете шерсти обусловлены окружающей средой, но лабораторные условия настолько стандартизированы, что это представляется маловероятным. Среда не может иметь к этому отношения еще и по той причине, что мыши из одного помета демонстрируют ярко выраженные отличия в окрасе. Надо думать, что мыши из единственного помета содержались более чем в одинаковых условиях.
