И здесь нам опять на помощь приходят мыши агути. Опыты Эммы Уайтло показали, что вариативность окраса шерсти у мышей агути обусловлена эпигенетическим механизмом, в частности ДНК-метилированием ретротранспозона в гене агути. У всех мышей разных окрасок были одинаковые последовательности ДНК, но различные уровни эпигенетической модификации ретротранспозона.
Профессор Уайтло решила выяснить, может ли окрас шерсти передаваться по наследству. Если да, то это стало бы доказательством того, что не только ДНК передается от родителя потомству, но и эпигенетические модификации генома. И это могло бы стать возможным механизмом трансгенерационной наследственности приобретенных характеристик.
Когда выбранные Эммой Уайтло мыши дали приплод, профессор получила результаты, показанные на рисунке 6.2. Для удобства здесь изображено только то потомство, которое унаследовало ретротранспозон Avy от матери, поскольку именно эти результаты нас интересуют.
Рис. 6.2. Цвет шерсти генетически идентичных матерей влияет на цвет шерсти их потомства. У желтой мыши, ген агути которой экспрессируется постоянно вследствие низких уровней ДНК-метилирования регуляторного ретротранспозона, никогда не рождается темно-окрашенное потомство. Эпигенетически — а не генетически — обусловленные характеристики матери влияют на ее потомство
Если у матери был неметилированный ген Avy и, соответственно, желтый окрас, все ее потомство рождалось с желтой или слегка пятнистой шерстью. Ни один из ее мышат не имел очень темного окраса шерсти, обусловленного метилированием ретротранспозона.
С другой стороны, если материнская аллель Avy была сильно метилирована, в результате чего эта мышь имела темный окрас, то у некоторой части ее потомства также была темная шерсть. Если и у бабушки, и у матери шерсть была темной, тогда у потомства этот признак оказывался еще более выраженным. В этом случае доля темного потомства составляла уже не одну пятую, как на рис. 6.2, а почти третью часть.
Так как Эмма Уайтло работала с инбредными мышами, она имела возможность проводить эти эксперименты множество раз и вывести сотни генетически идентичных мышат. А это важно, так как чем больше одинаковых результатов дает опыт, тем в большей степени вы можете полагаться на их объективность. Статистические исследования показали, что фенотипические различия между генетически идентичными группами были очень велики. Другими словами, было весьма маловероятно, что такие результаты были получены случайно
[43].
На основании этих экспериментов был сделан вывод о том, что обусловленный эпигенетическими факторами эффект (цвет шерсти, зависящий от уровня метилирования ДНК) у животного передается его потомству. Но действительно ли мыши непосредственно наследуют эпигенетическую модификацию у своей матери?
Существует возможность, что наблюдаемые результаты были вызваны не именно наследованием эпигенетической модификации ретротранспозона Avy, а каким-то иным механизмом. Если ген агути постоянно активирован, то следствием этого является не только желтая шерсть. Этот ген, кроме того, влияет на экспрессию других генов, что в конечном итоге приводит к тому, что желтые мыши начинают толстеть и заболевают диабетом. Значит, вероятно, присутствуют какие-то различия во внутриматочной среде желтых и темных беременных самок, и различия эти заключаются в доступности для эмбрионов питательных веществ. Наличие питательных веществ само по себе может изменить схему того, как распределяются на ретротранспозоне Avy потомства определенные эпигенетические метки. Это выглядело бы похожим на эпигенетическую наследственность, но в таком случае мышата не наследовали бы непосредственно схему метилирования ДНК у матери. Вместо этого они просто прошли бы через подобный процесс программирования развития, который стал бы реакцией на доступность питательных веществ в матке.
В самом деле, на тот момент, когда Эмма Уайтло проводила эти эксперименты, ученым уже было известно, что диета может влиять на цвет шерсти мышей агути. Если беременных мышей агути кормить пищей, богатой химическими веществами, способными снабжать метиловыми группами клетки (метиловыми донорами), то соотношение в приплоде мышей с различным окрасом меняется
[44]. Вероятно, это происходит по той причине, что клетки способны использовать больше метиловых групп и в большей степени метилировать свои ДНК, тем самым подавляя аномальную экспрессию гена агути. Это значит, что команда Уайтло должна была быть предельно внимательна при учете влияния на результат экспериментов с питательными веществами, поступающих к плоду в матке.
В одном из таких опытов, произвести которые над человеком практически невозможно, Эмма Уайтло извлекала у желтых мышей оплодотворенные яйцеклетки и пересаживала их темным мышам, и наоборот. В каждом случае распределение окраса шерсти у родившихся мышей было именно тем, которое ожидалось получить от донорской яйцеклетки, то есть от биологической матери, а не от суррогатной. Это неопровержимо доказывало, что окрас потомства определяет не внутриматочная среда. С помощью сложных схем спаривания исследователи также установили, что передача цвета шерсти по наследству не зависит и от цитоплазмы яйцеклетки. Суммируя результаты всех экспериментов, ученые пришли к наиболее очевидной их интерпретации, а именно к тому выводу, что эпигенетическая наследственность действительно имела место. Иначе говоря, эпигенетическая модификация (возможно, метилирование ДНК) передавалась вместе с генетическим кодом.
Эта передача фенотипа от одного поколения следующему не была совершенной — не все потомство выглядело точной копией матери. Это объясняется тем, что метилирование ДНК, контролирующее экспрессию фенотипа агути, не оставалось стабильным на протяжении поколений. Такой результат вполне соответствует тем, которые мы наблюдали в предполагаемых случаях трансгенерационной наследственности у человека—вспомним детей женщин, переживших Голландскую голодную зиму. Если мы будем рассматривать достаточно большое количество людей в исследуемой группе, то сможем выявить различия массы тела у младенцев, принадлежащих к разным группам, но не способны будем давать абсолютно точные прогнозы по отдельным индивидуумам.
У популяции агути был также выявлен неожиданный феномен зависимости от половой принадлежности. В распределении окраса присутствовал явный трансгенерационный эффект, если он передавался от матери потомству, однако ничего подобного не наблюдалось, когда мужская особь передавала своим отпрыскам ретротранспозон Avy. Не имело ни малейшего значения, был ли отец мышат желтым, крапчатым или темным. У рождавшегося от него потомства цвет шерсти мог быть каким угодно.
