В этих экспериментах взрослые мыши подвергались «социальному унижению» на протяжении десяти дней. По окончании этого срока психика животных классифицировались как восприимчивая или устойчивая, в зависимости от того, насколько тяжело или легко мышам удавалось пережить этот опыт. Две недели спустя поведение мышей тщательно анализировалось. У мышей с устойчивой психикой определяли нормальные уровни кортикотропин-высвобождающего гормона. Это химическое соединение, выделяемое гипоталамусом и являющееся тем веществом, которое в конечном итоге стимулирует продукцию кортизола, гормона стресса. Восприимчивые мыши демонстрировали высокие уровни кортикотропин-высвобождающего гормона и низкие уровни метилирования ДНК на промоторе этого гена. Эти данные согласовывались с высокими уровнями экспрессии гена. У них также оказались пониженные уровни Hdac2 и повышенные уровни ацетилирования гистонов, что опять же полностью соответствовало активной экспрессии кортикотропин-высвобождающего гормона
[216].
Может показаться странным, что в одной модельной системе уровни Hdac2 у восприимчивых мышей повышались, тогда как в другой — понижались. Но, имея дело с разнообразными эпигенетическими явлениями, всегда необходимо помнить об их совокупном влиянии. Не существует какого-либо единственного способа, которым могли бы контролироваться уровни Hdac2 (как и уровни любого другого эпигенетического гена, если уж на то пошло). Контроль над ними зависит от участка мозга и точности действия сигнальных систем, активируемых в ответ на раздражитель.
Лекарства работают
Существуют и другие весомые доказательства ключевой роли эпигенетики в реакциях на стресс. Обычно нервные мыши категории В6 демонстрируют повышенную экспрессию Hdac2 в прилежащем ядре и пониженную экспрессию гена Gdnf. Мы можем давать этим мышам САГК, ингибитор гистондеацетилазы. Присутствие в организме САГК ведет к повышению ацетилирования промотора Gdnf что в свою очередь, способствует повышению экспрессии гена Gdnf. В результате применения этого препарата мыши перестают нервничать и успокаиваются
[217], т. е. изменение уровней гистонового ацетилирования гена влияет на поведение мышей. Это может служить полноценным подтверждением теории о том, что ацетилирование гистонов имеет действительно большое значение для формирования реакции этих мышей на стресс.
Один из тестов, которыми пользуются для определения степени депрессии, испытываемой мышами в стрессовых ситуациях, называется тестом сахарозного предпочтения. В обычных условиях мыши любят подслащенную воду, однако в состоянии депрессии эта наклонность проявляется у них в значительно меньшей степени. Такое снижение реакции на приятный раздражитель называется ангедонией. Именно она, как представляется, может служить одним из основных соответствий между последствиями депрессий у животных и человека
[218]. Большинство людей, испытывающих тяжелые депрессии, жалуются на утрату интереса ко всему, что делало их жизнь радостной и яркой до заболевания. Когда подверженным стрессам мышам давали антидепрессанты СИОЗС, их интерес к подслащенной воде постепенно начинал возвращаться, но если им давали САГК — ингибитор ГДАЦ, то их влечение к любимому напитку восстанавливалось значительно быстрее
[219].
Ингибиторы гистондеацетилазы, способные изменить поведение животных, влияют не только на нервных или спокойных мышей. Они же актуальны и для новорожденных крысят, обделенных любовью и лаской своих матерей и растущих в состоянии хронического стресса, при котором наблюдается сверхактивное производство кортизола. Если эти «нелюбимые» матерями малыши получают ТСА, первый из обнаруженных ингибиторов гистондеацетилазы, то оказывается, что они значительно меньше подвержены стрессам и на раздражители реагируют практически так же, как животные, воспитывавшиеся в материнской любви. Уровни метилирования ДНК на гене рецептора кортизола в гиппокампе снижаются, в результате чего повышается экспрессия этого рецептора и улучшается чувствительность важнейшего фактора — отрицательной петли обратной связи. Считается, что это происходит вследствие перекрестного взаимодействия между схехмами гистонового ацетилирования и метилирования ДНК
[220].
В исследованиях на мышиной модели «социального унижения» восприимчивые к стрессам животные получали антидепрессанты СИОЗС. Через три недели приема препарата их поведение уже в большей степени соответствовало поведению устойчивых к стрессам животных. Однако применение этих антидепрессантов приводило не только к повышению уровней серотонина в головном мозге. Результатом его становилось и увеличение метилирования ДНК на промоторе кортикотропин-высвобождающего гормона.
Все эти исследования в полной мере согласуются с моделью, согласно которой существуют перекрестные взаимодействия между мгновенными сигналами с нейротрансмиттеров и долгосрочным влиянием на клеточные функции эпигенетических ферментов. Когда испытывающие депрессию пациенты получают препараты СИОЗС, уровни серотонина у них в головном мозге начинают повышаться, и направляемые на нейроны сигналы становятся более мощными. Из экспериментов с животными, описанных в предыдущем абзаце, следует, что этим сигналам требуется несколько недель для запуска всех цепей, чтобы в конечном итоге привести к изменению схемы эпигенетических модификаций в клетках. Эта стадия необходима для восстановления нормального функционирования головного мозга.
Эпигенетика располагает также разумной гипотезой для объяснения и другой интересной, хотя и удручающей, особенности тяжелых депрессий. Если вы когда-либо страдали от депрессии, то у вас значительно больше шансов, чем в среднем, вновь испытать на себе в будущем это состояние. Вероятно, некоторые эпигенетические модификации чрезвычайно сложно обратить вспять, как и заставить нейроны быть менее восприимчивыми к следующему обострению болезни.
Вопрос остается открытым
С этим все понятно. Все выглядит вполне соответствующим нашей теории о том, что жизненный опыт, постоянно накапливаясь, оказывает долгосрочное влияние на наше поведение, и происходит все это по эпигенетическим причинам. Однако проблема вот в чем: эта область, иногда называемая нейроэпигенетикой, является, пожалуй, наиболее спорной из всех эпигенетических исследований.
Чтобы просто получить представление о том, насколько много здесь противоречий, задумайтесь над следующим фактом. В нашей книге мы уже встречались с профессором Эдрианом Бердом. Во всем мире он считается главным авторитетом в области метилирования ДНК. Другой ученый, репутация которого в вопросах метилирования ДНК тоже не подвергается ни малейшим сомнениям, это профессор Тим Бестор из Медицинского центра Колумбийского университета в Нью-Йорке. Эдриан и Тим практически ровесники, они принадлежат к схожим физическим типам, оба вдумчивы и сдержаны в высказываниях. И они не согласны друг с другом едва ли не по любому вопросу, касающемуся метилирования ДНК. Отправьтесь на любую конференцию, где они оба принимают участие в работе одной секции, и вы гарантированно станете свидетелями страстной и вдохновенной дискуссии между этими двумя учеными мужами. Однако есть, пожалуй, единственный вопрос, в котором они публично придерживаются общего мнения, и касается он их крайне скептического отношения к некоторым сообщениям об открытиях в области нейроэпигенетики
[221].
