САГК способен подавлять многие различные гистондеацетилазы, однако в головном мозге одни из его мишеней представляются более важными, нежели другие. Двумя наиболее активно экспрессируемыми ферментами этого класса являются ГДАЦ1 и ГДАЦ2. Они различаются способами, которыми экспрессируются в головном мозге. ГДАЦ1 преимущественно экспрессируется в нейтральных стволовых клетках и во вспомогательных, защитных популяциях не-нейронов, которые называются глиальными клетками. ГДАЦ2 экспрессируется главным образом в нервных стволовых клетках
[228], поэтому не приходится удивляться тому, что именно эта гистондеацетилаза наиболее важна для обучения и запоминания.
Мыши, нейроны которых сверхактивно экспрессируют Гдац2, отличаются слабой долговременной памятью, даже если обладают отличной кратковременной памятью. Мышам, нейроны которых не экспрессируют Гдац2 вообще, свойственна прекрасная память. Эти свидетельства указывают нам на то, что Гдац2 оказывает негативное влияние на хранение памяти. Нейроны, излишне активно экспрессирующие Гдац2, образуют значительно меньше связей, нежели нормальные, тогда как у нейронов, лишенных Гдац2, наблюдается противоположная ситуация. Это целиком соответствует нашей модели, согласно которой обусловленные эпигенетическими факторами изменения в экспрессии генов в конечном итоге приводят к изменению всего комплекса связей в головном мозге. САГК улучшает память мышей, активно экспрессирующих Гдац2, по той причине, что, очевидно, заглушает и нейтрализует его влияние на ацетилирование гистонов и экспрессию генов. САГК также способствует улучшению памяти и нормальных мышей
[229].
В действительности, как представляется, повышение уровней ацетилирования в головном мозге непосредственно ассоциируется с улучшением памяти. Способности к обучению и запоминанию улучшались у мышей, содержавшихся в условиях, которые называются экологически многостимульными. Этот несколько витиеватый термин означает, что они имели доступ к двум «беличьим» колесам и даже к внутренней поверхности рулона туалетной бумаги. Уровни ацетилирования гистонов в гиппокампе и коре головного мозга повышались у мышей, живших в среде, где у них было больше возможностей для развлечений. Даже у этих мышей уровни ацетилирования гистонов и способности к запоминанию становились еще выше, если им давали САГК
[230].
Как мы видим, здесь прослеживается определенная закономерность. В различных и многообразных модельных системах способности к обучению и запоминанию повышаются, когда животные получают ингибиторы метилтрансферазы ДНК и, в первую очередь, ингибиторы гистондеацетилазы. Из предыдущей главы мы узнали, что уже существуют лицензированные лекарственные препараты в обоих этих классах, такие как 5-азацитидин и САГК соответственно. Было бы очень любопытно проверить эффективность этих противораковых препаратов в состояниях, где потеря памяти является основной клинической проблемой, таких как болезнь Альцгеймера. Возможно, мы могли бы использовать их и как общее средство улучшения памяти в более широких масштабах.
К сожалению, подобные эксперименты сопряжены с серьезными проблемами. Эти препараты обладают такими побочными эффектами как резкий упадок сил, тошнота и высокий риск инфекций. Эти побочные эффекты считаются приемлемыми, если альтернативой им является неизбежная и скоропостижная смерть от рака, однако они будут рассматриваться как менее допустимые при лечении ранних стадий слабоумия, когда качество жизни пациентов относительно удовлетворительное. И, конечно же, подобные побочные эффекты ни в коем случае не приемлемы при лечении большинства групп людей.
Есть и другая проблема. Многие из этих препаратов довольно сложно доставить в головной мозг. В экспериментах с грызунами эти средства обычно вводятся непосредственно в мозг, часто в строго определенный его участок, такой как гиппокамп. Для людей такой способ едва ли можно назвать подходящим.
Существуют лишь несколько видов ингибиторов гистондеацетилазы, которые можно доставить в мозг. Препарат под названием натрий вальпроат уже на протяжении десятилетий применяется для лечения эпилепсий, а для этого он непременно должен проникнуть в мозг. Совсем недавно мы поняли, что это химическое соединение также является и ингибитором гистондеацетилазы. Было бы чрезвычайно заманчиво попытаться применить эпигенетические препараты для лечения болезни Альцгеймера, но, к сожалению, натрий вальпроат очень слабо подавляет гистондеацетилазы. Все эксперименты на животных, касающиеся способностей к обучению и запоминанию, свидетельствуют, что сильные ингибиторы действуют значительно продуктивнее слабых при выполнении поставленных перед ними задач.
Если нам удастся создать эффективные лекарственные средства, то эпигенетическая терапия окажется чрезвычайно эффективной отнюдь не только для лечения таких состояний как болезнь Альцгеймера. От 5 до 10 процентов людей, регулярно употребляющих кокаин, испытывают непреодолимую тягу к этому наркотику, поскольку у них развивается кокаиновая зависимость. Подобный эффект наблюдается и у грызунов, получающих неограниченный доступ к этому препарату. Привыкаемость к стимуляторам, таким как кокаин, представляет собой классический пример образования аномальных связей в мозге между воспоминанием и вознаграждением. Такие аномальные адаптации регулируются долгосрочными изменениями экспрессии генов. Формированию привыкаемости способствуют изменения в метилировании ДНК и в том, как это метилирование прочитывается МеСР2. Это происходит в результате целого комплекса не до конца изученных взаимодействий между сигнальными факторами, модифицирующими ДНК и гистоны ферментами и микроРНК. Подобные схемы лежат и в основе привыкаемости к амфетаминам
[231]
[232].
Если же вернуться к вопросу, с которого мы начинали эту главу, то все согласятся с тем, что одна из главных задач, стоящих перед нами, заключается в необходимости не допустить того, чтобы дети, пережившие травму, в зрелом возрасте подвергались существенно более высокому, чем в среднем, риску развития психических заболеваний. Было бы очень заманчиво считать, что мы можем воспользоваться эпигенетическими лекарственными препаратами для повышения их шансов на счастливую и качественную жизнь. К сожалению, одна из проблем лечения детей, испытавшим на себе жестокое обращение или равнодушное отношение, состоит в том, что мы не можем с достаточной вероятностью предугадать, кто из них в зрелом возрасте будет предрасположен к таким отклонениям, а на кого негативный детский опыт не окажет своего разрушительного влияния. В конце концов, ни один врач не имеет права назначать ребенку препарат, если он не абсолютно уверен, что ребенок нуждается в лечении. Кроме того, клинические испытания, призванные определить, действительно ли эти лекарственные средства быть реально эффективными, придется проводить в течение десятилетий, что делает их экономически невыгодными практически для любой фармацевтической компании.
