Ряд процессов биотрансформации связан с преобразованием водорастворимых веществ в жирорастворимые. При этом токсичное вещество не обязательно дезактивируется, но может быть выведено из организма через почки или кишечник. Такие преобразования осуществляют два больших класса белков через процессы так называемого метаболизма фазы I и фазы II. Эти названия не совсем удачны, так как фаза II не обязательно следует за фазой I, и два процесса не обязательно должны происходить последовательно, чтобы появился подлежащий экскреции продукт. В ходе метаболизма исходное соединение (поступившее в клетку извне) превращается в один или более метаболитов, которые обладают более высокой растворимостью в воде. При этом в большинстве, хотя и не во всех, классах веществ биотрансформация снижает токсичность исходного вещества.
Метаболизм фазы II предсказуем и специфичен. Участвующие в ней белки – это высокоизбирательные катализаторы, способствующие преобразованию одних химических веществ (субстратов) в другие (продукты). Ферменты фазы II очень избирательны в отношении субстратов и ускоряют образование только определенных продуктов. Каждый из них действует на ограниченную группу субстратов, в результате чего получается относительно небольшое число возможных продуктов. Их основная функция – это конъюгация, то есть присоединение к исходному веществу какой-либо группы атомов, в результате чего оно становится полярным или водорастворимым. С повышением растворимости в воде вещество может быть выведено с мочой. Кроме того, белки фазы II в основном находятся в цитоплазме, то есть плавают в водянистом, богатом белками «супе» внутри клетки, быстро и эффективно конъюгируя с жирорастворимыми молекулами, как только они проникают через клеточную мембрану.
В отличие от белков фазы II ферменты фазы I – это работники широкого профиля. Продукты метаболизма фазы I менее специфичны, так как многие ферменты этой фазы действуют на самые разнообразные молекулы – субстраты – и способны производить разнообразные продукты. Основная функция большого класса ферментов фазы I, цитохромов P450, – процесс монооксигенирования, то есть присоединения части молекулы воды (ОН-группы) к одному из нескольких потенциальных мест связывания исходного вещества. Этот процесс лишь ненамного увеличивает водорастворимость вещества, однако этого может быть достаточно для его выведения. Эти белки обычно находятся не в цитоплазме, а на внутренней мембране митохондрий. В каждой реакции фазы I участвует не один, а два белка, обменивающихся друг с другом электронами. Из-за этого общая скорость реакций метаболизма фазы I обычно меньше, чем фазы II.
Когда в клетке происходят процессы как первой, так и второй фаз, это может приводить к постепенному преобразованию жирорастворимого вещества в водорастворимое. Но в некоторых случаях взаимодействие двух систем может давать непредсказуемые последствия. Прекрасным примером может служить метаболизм ацетаминофена, активного ингредиента «Тайленола»
[2]. Многие полагают, что это лекарство совершенно безопасно, и «если немного – это хорошо, то чем больше, тем лучше». Это очень опасное заблуждение. За выведение ацетаминофена из организма отвечают немногочисленные белки фазы II, локализованные в клетках печени. При метаболизме ацетаминофена образуется водорастворимый конъюгат (ацетаминофенная основа с присоединенной к ней сульфатной или глюкуронидной группой). Однако при его образовании примерно 2 % молекул исходного вещества превращаются под воздействием белков фазы I в два других метаболита (хинонимины). Эти вещества высокотоксичны и способны разрушать ткани печени и почек, но, к счастью, они претерпевают быстрое преобразование (с помощью других белков фазы II) в конъюгированную водорастворимую нетоксичную форму.
При передозировке ацетаминофена в результате тех же самых процессов биотрансформации концентрация как конъюгатов, так и хинониминов в клетке многократно возрастает. Поэтому увеличивается и токсическое воздействие. Точно так же увеличивается образование хинониминов и при сочетании «Тайленола» и других подобных препаратов с алкоголем, так как он уменьшает активность ферментов фазы II (тем самым снижая скорость преобразования токсичных метаболитов в подлежащие выведению конъюгаты).
Этот пример иллюстрирует несколько важных аспектов биотрансформации. Во-первых, метаболизм фазы I не всегда влечет за собой фазу II, но может происходить независимо от нее. Во-вторых, продукты метаболизма фазы I могут быть более токсичны, чем исходная молекула! Это биологическое подтверждение классического тезиса «ни одно доброе дело не остается безнаказанным», так как усилия клетки по повышению водорастворимости, и, следовательно, выводимости, молекул могут приводить к повышению их токсичности. Поэтому биотрансформация не является панацеей от всех токсичных органических веществ, но тем не менее это лучший метаболический способ защиты и удаления из организма жирорастворимых токсичных веществ, который эволюция изобрела на сегодняшний день.
Если вещество все же смогло преодолеть все вышеописанные рубежи обороны, у клетки остается последняя возможность предотвратить связывание токсичной молекулы с ее мишенью. Некоторые из таких мишеней требуют очень точного соответствия структуры токсичной молекулы рецептору. В этом случае самые ничтожные изменения в структуре рецептора могут помешать присоединению молекулы токсина. Эти изменения могут возникать в белковых рецепторах. Белки состоят из различных аминокислот, соединенных вместе, а затем скрученных в трехмерную структуру, поэтому даже небольшие изменения могут очень сильно менять пространственную конфигурацию молекулы и ее функции. С точки зрения эволюции такие преобразования должны совершаться с осторожностью, так как значительные изменения аминокислотного строения рецептора могут нарушить его функции, а не только обезопасить его от токсинов.
Вернемся к Парацельсу
Правила Парацельса, нашего старого знакомого из 1-й главы, помогают представить защитные механизмы организма в более ясном контексте. В большинстве случаев мощность волны атакующих нас токсичных молекул прямо влияет на силу их воздействия. При низких дозировках количество молекул, взаимодействующих с биологическими рецепторами, настолько мало, что никаких негативных последствий не наблюдается. Это отчасти может объясняться недостаточным количеством молекул, присоединяющихся к рецепторам, но также зависит и от эффективности защитных механизмов, препятствующих их попаданию в мишень. При более высокой концентрации к рецепторному месту мигрирует больше молекул, поэтому больше вероятность того, что они преодолеют защитные барьеры и достигнут своей цели. Если же концентрация еще выше, защитные механизмы организма могут быть подавлены и количество молекул, достигающих пункта своего назначения, многократно возрастает, и негативный эффект, например такой, что возникает при передозировке ацетаминофена, может быть весьма серьезным.
Глава 6
Большие путешествия: загрязнение
Внезапно из-за края лунного диска медленно и невероятно величественно появляется сияющий бело-голубой алмаз, светящаяся, нежная сфера цвета неба, окутанная белоснежным кружевом. Она восстает, точно хрупкая жемчужина, из черного океана тайны. И требуется не одна секунда, чтобы осознать, что это Земля.
