В другом исследовании Пол Плоцки и Майкл Мини изучали крысят, чьи матери заботились о них, и крысят, которыми матери пренебрегали. Когда детеныши выросли, ученые подвергали их стрессу, удерживая в течение нескольких минут в крошечных и тесных отсеках. У крыс, знавших материнскую заботу, уровень кортикостерона (гормона стресса, эквивалентного кортизолу у человека) был ниже. Кроме того, зафиксированные в крови и головном мозге гормональные изменения удерживали таких животных от бегства как реакции на стресс. Было установлено, что в организме крысят, которых матери в детстве часто вылизывали и согревали, вырабатывается ряд гормонов, в том числе гормон роста, необходимый для развития головного мозга.
В конце 1980-х гг. было накоплено много экспериментальных доказательств тесной связи между уровнем стресса, испытываемого матерью, и тем, как нервная система ребенка будет реагировать на стресс в последующей жизни. Вызывая в ходе экспериментов на животных стресс у матери и тем самым влияя на ее заботливое отношение к потомству, исследователи обнаружили, что изменения в поведении матери программируют мозг детенышей: став взрослыми, те сильнее реагируют на стрессовые ситуации и испытывают более сильную тревогу. Независимо от того, что представляет собой первоначальный стрессор и какой вид животных подвергается стрессу, эффект всегда одинаков. Чем более сильный стресс переживала мать, тем хуже становилось ее поведение по отношению к ее потомству, отчего даже заботливая в прошлом мать могла стать нерадивой родительницей. Подверженные стрессу матери топтали своих детенышей, кормили их недостаточно долго, реже их вылизывали и прикасались к ним. Некоторые в тяжелом стрессовом состоянии убивали и даже съедали своих детенышей!
Был получен и более важный результат, чем факт отрицательного влияния материнского стресса на поведение потомства — исследователям удалось понять суть биологических механизмов, лежащих в основе таких поведенческих изменений. Изучение головного мозга мышей, переживших стресс, показало значительные структурные и молекулярные изменения. В зависимости от поведения матери в мозге детенышей по-разному формировались нервные цепи и их соединения. Изменения наблюдались и в нейромедиаторных системах. У «нелюбимых» животных вырабатывается больше молекул стресса КРГ (кортиколиберина), при этом системы, которые могут регулировать реакцию на стресс (в том числе схема передачи сигналов с участием нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты и ее рецепторов), действуют менее эффективно. Даже столь сильные успокоительные, как валиум, почти не ослабляли стресс у таких животных.
Опросы пациентов, рассказывавших о неблагоприятных событиях раннего этапа их жизни, позволяют мне предположить, что такое прошлое характерно примерно для 40 % здоровых людей и 60 % пациентов с синдромом раздраженного кишечника. На протяжении последних 20 лет своих исследований я в основном пытался разобраться в связи между эмоциональными невзгодами раннего периода жизни и нарушениями взаимодействия головного мозга и ЖКТ.
Стресс раннего периода жизни и гиперчувствительность кишечника
Вскоре после публикации результатов первых исследований того, как материнский уход может программировать головной мозг молодых крыс, я получил приглашение на конференцию Американской коллегии нейропсихофармакологии (American College of Neuropsychopharmacology). Там я впервые встретился с Полом Плоцки, нейробиологом из Университета Эмори. Плоцки представил доклад о том, как стресс у крыс-матерей изменяет биологию и поведение их потомства, и я тут же начал размышлять, как можно использовать эти данные для лечения моих пациентов с хроническими желудочно-кишечными расстройствами.
Вскоре после конференции я прилетел к Полу Плоцки в Атланту, чтобы обсудить возможные направления нашего сотрудничества. Был дождливый жаркий вечер, и за ужином в ресторане и последующей выпивкой дома у Пола мы с ним пришли к выводу, что его работа важна не только для изучения вызванных стрессом расстройств пищеварительного тракта, но и для психосоматической медицины и психологии в целом. Я рассказывал о расстройствах ЖКТ, болях и психологических симптомах у моих пациентов. «Вылитый я! У меня все эти симптомы имеются», — засмеялся Пол. Я отреагировал предположением: а не могут ли симптомы моих пациентов быть вызваны программированием взаимодействия между головным мозгом и ЖКТ в детстве? И решил задержаться в лаборатории Пола и проверить эту идею экспериментально.
Планируя эти эксперименты, я имел в виду таких пациентов с СРК, как Дженнифер. К тому времени мы уже знали, что неблагоприятные события детства создают предрасположенность к состояниям тревожности, приступам паники и депрессии во взрослом возрасте. Были известны отдельные сообщения, связывающие симптомы СРК с пережитым некогда сексуальным насилием, но в целом никто не знал, приводят ли психологические травмы такого рода к возникновению болей в ЖКТ и нарушению режима его функционирования. У нас не было никакого представления о том, что в этих нарушениях участвует кишечная микробиота.
В ходе экспериментов мы подвергали стрессу крыс-матерей, отсаживая их от потомства на три часа в день в первые недели после рождения детенышей. Позднее у этих крысят проявлялись многие симптомы, характерные для людей, страдающих СКР: у таких пациентов боли в животе, спазмы, судороги и даже видимое вздутие живота могут возникать при нормальной деятельности пищеварительного тракта. Эти симптомы обычно объясняются гиперчувствительностью и острыми реакциями кишечника. У большинства таких пациентов также отмечается повышенный уровень тревожности; многие из них страдают от тревожных расстройств или депрессии. В наших опытах крысы, испытывавшие в детстве недостаток материнской заботы, демонстрировали аналогичные симптомы. Такие животные были более тревожными, их кишечник был более чувствительным, а после стресса они выделяли более мелкие фекальные гранулы, что у крыс соответствует диарее. Любой человек, которому когда-либо приходилось бежать в туалет перед важным выступлением или собеседованием, знаком с подобными ощущениями, однако пациенты с СРК, а также наши крысы страдают от таких вызванных стрессом симптомов всю жизнь.
Примечательно, что химическое вещество, блокирующее действие кортиколиберина (выброс которого, как мы знаем, увеличивается при детских и подростковых стрессах), подавляет эти симптомы: стрессорные виды поведения, повышенную чувствительность кишечника и вызванную стрессом диарею. Возможно, когда-нибудь такие препараты смогут вылечивать СРК и другие вызываемые стрессом расстройства ЖКТ, но пока, к сожалению, усилия по разработке безопасных и эффективных лекарственных препаратов, воздействующих на системы сигнализации КРГ, не увенчались успехом. Многие исследователи, участвующие в этой работе, в том числе и в моей лаборатории, упорно стараются понять причины этой неудачи.
Может быть, дело в том, что человек устроен гораздо сложнее, чем мы первоначально предполагали? Разработчики новых лекарственных средств быстро приходят к выводу об их пригодности для терапии, исходя из результатов экспериментов на грызунах. Однако следует учитывать, что мозг человека не только намного больше, чем у грызунов, — в нем также имеются нервные цепи и области, которые в головном мозге мыши недостаточно развиты либо вообще отсутствуют. Таковы, например, префронтальная кора или передняя островковая доля коры нашего головного мозга. Поэтому я быстро пришел к выводу: если мы хотим определить, насколько актуальны наблюдения над животными для понимания симптомов болезни у людей, необходимо изучить головной мозг пациентов, которые пережили травмирующий опыт в начале жизни.
