Как возникает такая трисомия? По прихоти биологического случая. Зародыш образуется из зародышевой клетки, получившейся при слиянии отцовского сперматозоида и материнской яйцеклетки, в которых каждая хромосома представлена в единичном экземпляре (чтобы при слиянии получилась нормальная телесная клетка, в которой всех хромосом будет, как и нужно, по паре). Но иногда случается, что в одну из этих половых клеток попадает не одна, а две 21-х хромосомы, и тогда при слиянии с половой клеткой противоположного пола (имеющей, как и положено, только одну 21-ю хромосому) зародышевая клетка получает три 21-е хромосомы: так возникает трисомия 21 и, как следствие, болезнь Дауна. В 90 процентах случаев половой клеткой с парой 21-х хромосом является женская яйцеклетка, на что указывает уже отмеченная выше зависимость вероятности заболевания от возраста матери.
Бывают и другого рода скверные случайности. Например, когда в одной половой клетке одна 21-я хромосома, а в другой — полторы, вместе 2,5! А то еще бывает, что одна из 21-х хромосом прибывает к зародышу лишь частично, к тому же сцепившись с хромосомой какого-то другого порядкового номера. И каждая такая аномалия сопровождается своими генетическими болезнями — например, в последнем варианте, если кусок 21-й хромосомы сцепляется с хромосомой номер 12, ребенок имеет повышенную вероятность заболеть острой лейкемией. Напротив, если такое сцепление произойдет с хромосомой номер 14, ребенок родится вполне нормальным, не подверженным особым опасностям, но его потомок будет иметь повышенную вероятность оказаться «дауном». Я же сказал — скверные игры.
Самая интересная с точки зрения биологии ситуация возникает, когда нарушение числа хромосом в клетке происходит не в момент слияния двух половых клеток, а несколько позже, уже на начальных стадиях развития зародыша. В этом случае часть телесных клеток получает три или две с половиной 21-х хромосом, а другая часть — нормальную пару, причем мера аномалии меняется от клетки к клетке. Такой вид трисомии 21 называется «мозаичным» и тоже сопровождается признаками болезни Дауна, хотя самой разной степени тяжести, от минимальной до тяжелой (впрочем, IQ таких детей в среднем на 10–30 пунктов выше IQ детей с трисомией 21 во всех клетках тела). Вот такие неприятные истории, и всё — из-за загадочных свойств 21-й хромосомы.
На первый взгляд даже непонятно, о каком лечении может тут идти речь. В клетках ребенка имеется аномальное число 21-х хромосом — нельзя же влезть в каждую клетку и извлечь или добавить хромосомы до нормы. Но в действительности дело ведь не в самих хромосомах, а в тех белках, которые производятся по программам генов этих хромосом. В случае болезни Дауна — в тех белках, которые производятся по программам генов 21-й хромосомы. Можно думать — и так думали до последнего времени, — что наличие в «дауновских» клетках трех 21-х хромосом вместо нормальных двух ведет к перепроизводству соответствующих белков, что и является основной причиной нарушения биохимического баланса. Открытие профессора Элтона подорвало эту догму — и теперь мы можем понять его значение. Элтон показал, что некоторые белки в «дауновских» клетках не перепроизводятся, а, наоборот, недопроизводятся, и именно это недопроизводство (а не перепроизводство, как ранее считалось) является причиной по крайней мере некоторых когнитивных нарушений, характерных для болезни Дауна.
Может показаться, что тут есть логическое противоречие: как же так, хромосом не две, а три, стало быть, генов этих хромосом тоже больше, а белков производится меньше? Объяснение этого кажущегося парадокса состоит в том, что не все гены заведуют производством белков. Некоторые из них управляют производством разных других молекул, тоже необходимых клетке, в том числе тех «малых РНК», о которых мы говорили в начале этой заметки. Это верно и для генов 21-й хромосомы. И Элтон действительно обнаружил, если вы помните, что в «дауновских» клетках имеет место перепроизводство этих «малых РНК», чего и следовало ожидать при избытке 21-х хромосом. А то, что в результате перепроизводства «малых РНК» некоторого белка (МеСР2) в тех же клетках становится меньше, объясняется особенностями «малых РНК». Эти маленькие молекулы (вся их длина — 20–22 химических звена) выполняют в клетках несколько различных важных функций, в том числе функции регулировщиков генной активности. Когда программа развития диктует уменьшить эту активность, то есть уменьшить количество белка, соответствующего данному гену, сразу появляется увеличенное количество «малых РНК», которые разрушают те молекулы, что переносят от генов в клетку программы строительства белков, — и количество этих белков тотчас уменьшается. Именно это происходит в клетках «дауна». Так что никакого парадокса тут нет. Напротив — все логично. А поскольку эти белки управляют активностью генов, которые связаны с развитием нервной системы зародыша, то получается, что недопроизводство МеСР2 отражается на когнитивных способностях будущего ребенка.
Как мы теперь понимаем, ключом ко всей этой цепи событий являются «малые РНК». С их перепроизводства все начинается. И это влечет за собой вопрос — нельзя ли повлиять на этот процесс? Оказывается, можно. Элтон ввел мышам, имевшим мышиный аналог болезни Дауна, новый препарат антагомир, который подавляет работу «малых РНК». И уже через семь дней после инъекции уровень нужного белка в мозгу больных мышей повысился до его уровня у мышей здоровых. Эти результаты указывают на принципиальную возможность предотвращать болезнь Дауна, что называется, «в самом зародыше» до того, как в мозгу и теле будущего ребенка произойдут необратимые изменения, — через подавление малых РНК.
Еще более вдохновляющий результат был недавно опубликован профессором Джин Лоуренс и ее коллегами из Медицинской школы университета штата Массачусетс (США). Чтобы понять его, нужно сделать небольшое отступление. Выше мы говорили о трисомиях — тех печальных случаях, когда наличие лишней хромосомы, вызывая производство лишних белков, ведет к тяжелым заболеваниям. Но оказывается, что лишнее количество того или иного белка может производиться и нормальными клетками, имеющими две, а не три одинаковые хромосомы. Именно это может произойти в любом женском организме. Дело в том, что у каждого человека есть две так называемые половые хромосомы, «женская» X и «мужская» Y. Они называются половыми, потому что определяют пол человека: если эта пара у него разная (X и Y) — это мужчина, а если обе хромосомы пары одинаковы (X и X) — женщина. И в последнем случае, поскольку хромосома X очень велика и содержит много генов, наличие у женщины двух таких хромосом может привести к избыточному производству многих белков, что зачастую вредно для организма. Как говорит поговорка, «все, что слишком, то чересчур», и вот в ходе эволюции были отобраны только такие женщины, у прародительницы которых когда-то случайно возникла защита против этой аномалии. Вот в чем она состоит. Уже на ранних стадиях беременности во всех клетках женского зародыша образуется особая молекула (ученые обозначают ее XIST), которая тотчас обволакивает одну из Х-хромосом и полностью, на всю дальнейшую жизнь, выключает ее из работы. Тем самым опасность «лишних белков» оказывается исключенной. И вот теперь группа Джин Лоуренс показала, что та же молекула способна обволакивать и выключать из работы не только вторую X у женщин, но и ту лишнюю хромосому, которая в трисомии 21 вызывает болезнь Дауна.
