Не только знаменитая кукуруза, но и неприметный и внешне ничем не примечательный полевой сорняк Arabidopsis thaliana (резуховидка Таля) был одним из первых выбран для секвенирования целого генома растения, поскольку этот геном состоит лишь из 130 млн пар оснований, что меньше по сравнению с геномом кукурузы или пшеницы. Число «прыгающих» генов и повторов относительно невелико, что упрощает процесс секвенирования. Возможно, небольшая частота «прыжков» объясняет небольшой размер генома, а может быть, это вызвано тем, что культивированием этого растения никто не занимался?
Инструменты, необходимые Mu для «прыжков», напоминают аналогичные инструменты, используемые ретровирусами, особенно интегразу. Фаги Mu всегда интегрируется так же, как ретровирусы, в отличие от других фагов, которые не интегрируются в литической фазе, но Mu это делает. Merck Co использовала интегразу фага Mu в высокоэффективном тесте, направленном на скрининг потенциальных ингибиторов интегразы ВИЧ. Mu является моделью для интеграции ретровирусной ДНК в геном бактерий, замещающей ВИЧ! Я не могла в это поверить! Скорость была одним из важных преимуществ, и это не соотносилось с требованиями техники безопасности, которые действуют в лабораториях. В результате был получен один из самых эффективных клинически значимых ингибиторов интегразы ВИЧ, препарат ралтегравир. В высшей степени удивительное сходство между «прыжками» фагов Mu в бактериях и «прыгающими» генами в кукурузе – и так на всем пути до ретровирусов, таких как ВИЧ, – показывает ошеломляющую степень эволюционного консерватизма: от фага в бактерии к геному кукурузы и к ВИЧ у человека! Для меня это тоже удивительно. Меня восхищают исследователи Merk Co, которым пришла в голову столь интересная идея, приведшая к разработке эффективного препарата. Нет более убедительного сходства между ретровирусом и фагом, ВИЧ и Му, чем это.
Еще одна неожиданность: оказалось, что Mu можно использовать в качестве модели для генной терапии, а именно механизма интеграции чужого гена в зародышевых клетках путем ступенчатого разрыва (шаг с динуклеотидными перекрывающимися концами), который заполняется чужеродным геном. Процессы интеграции фагов Mu и ретровирусов схожи до мельчайших деталей, и их изучали в менее опасных и более оперативных Mu системах.
Практически в то же время, когда Макклинток открыла эпигенетику, у кукурузы был выявлен еще один феномен. В 1956 г. канадский генетик Александр Бринк также отметил совершенно необъяснимое наследование – удивительные узоры окраски кукурузных зерен. Этот процесс, который он назвал «парамутация», занимает более одного поколения и не подчиняется правилам мутаций. Генетика без генов! Этот феномен до сих пор остается незамеченным. Он приводит к наследованию приобретенных качеств, включая способность к обучению, – вопрос, однажды вызвавший политические дискуссии. И опять этот феномен не предусматривает непосредственного генетического изменения генов – в отличие от эпигенетических изменений, они носят долговременный характер и сохраняются на протяжении многих поколений. Сейчас ученые стали вспоминать и анализировать удивительный механизм наследственных изменений, не сопровождающихся мутациями. Это явление получило название «трансгенерационое наследование». У ученых вызвало беспокойство то, что, судя по наблюдениям, у полных мужчин рождаются полные внуки, а у полных женщин – полные внучки. А вот почему – узнаете, если будете читать эту книгу дальше. Открою секрет: наследуемые свойства – специальные регуляторы, называемые пивиРНК, передаваемые через сперму! Это перспектива на будущее, и этот вопрос мы обсудим в следующей главе и в конце книги.
Перед лекционным залом в лаборатории в Колд-Спринг-Харбор в память Макклинток установлена небольшая стеклянная витрина, которая отражает ее минималистичный образ жизни – почти нищета: пара пинцетов, посеревший початок кукурузы, художественная открытка, очки – почти ничего. Ее тетради хранятся в библиотеке. Ей бы, вероятно, понравилась такая скромная выставка. После нее остались ее идеи, а не эти вещицы. Просто удивительно, как много можно увидеть, рассматривая кукурузные зерна. Глядя на небольшую оловянную тарелку с разноцветными початками кукурузы, купленными мне в подарок одним моим другом на еженедельном фермерском рынке в Граце (Австрия), я вспоминаю о «прыгающих» генах, открытых Макклинток. Вот они: транспозоны, ретротранспозоны, ретровирусы, вплоть до противовирусной защиты и иммунной системы – все принадлежат друг другу. Всего несколько разноцветных кукурузных зерен поведали нам об истории, насчитывающей несколько миллиардов лет. Нужно сохранять некоторые подобные прекрасные свидетельства истории развития жизни на Земле – к ним, конечно же, относится и разноцветная кукуруза из Граца, а не выпускаемая в промышленных масштабах желтая масса в жестяных банках – в ней нет ничего особенного!
Любому читателю, прочитавшему мою книгу до этого предложения, следует написать мне и сообщить, не нашел ли он в ней ошибок и считает ли он, что в текст нужно внести поправки или корректировки. И тогда этот человек бесплатно получит экземпляр данной книги с моим посвящением.
Отравленные игрушки и эпигенетика мышей агути
Молодые мамы, будьте внимательны: цветные мыши могут помочь идентифицировать опасные для детей соски-пустышки. Это эквивалентно цветной кукурузе, только у мышей. Мыши не столь разноцветны, как кукуруза: в норме они черные и выглядят здоровыми, а вот больные мыши – рыжие и толстые. Организм черных мышей подавляет заболевания, ожирение, диабет и даже некоторые опухоли. Именно поэтому они используются в качестве животных моделей для исследования воздействия внешней среды. Такие мыши называются мышами агути, по названию гена цвета агути. Глядя на этих двух мышей, которые кажутся совершенно разными – одна рыжая и толстая, а другая черная и стройная, – невозможно себе представить, что они действительно совершенно одинаковы и имеют идентичные гены. Все дело в эпигенетике.
Эти мыши различаются эпигенетическими эффектами, которые обусловлены «транзиентными» (временными) модификациями их ДНК, а не мутацией ДНК. Эпигенетические изменения возникают вследствие факторов окружающей среды. В этом случае канцерогены способны обусловить химические модификации генов цвета путем метилирования ДНК-промотора и/или ацетилирования гистонов. Вследствие этого гены регулируются по-новому, что можно наблюдать в тех случаях, когда под действием гена цвета нормальные мыши становятся рыжими, а модификации гена цвета приводят к тому, что рыжая шерсть становится черной. В случае промежуточных изменений у мышей появляется коричневый окрас.
А теперь я хочу обратить внимание молодых мам: если кормить мышей агути кормом, содержащим канцерогены, в частности бисфенол А, входящий в состав материала, из которого делают многие детские игрушки, соски-пустышки и детские бутылочки в азиатских странах, следующее поколение мышей будет иметь рыжий окрас в силу активации гена цвета. Это сигнал «опасность»! Мыши агути – «тестовые» мыши или биосенсор изменений факторов окружающей среды, таких как канцерогены и токсины, а также мелкодисперсная пыль, химические вещества, психологические факторы или просто возраст – все эти факторы могут обусловить рыжий окрас мышей. Если в корм самке мыши добавить какое-нибудь второе соединение, например витамин В12или фолиевую кислоту, ее потомство снова станет «здоровым» и будет иметь черный окрас. Один фактор питания или внешней среды способен нейтрализовать другой. В данном случае важно понимать, когда именно это происходит и на каком этапе развития, но такой принцип сам по себе – удивительное явление. И все же я бы не рекомендовала давать детям витамины, чтобы компенсировать токсический эффект игрушек, лучше купить менее токсичные игрушки!
