Осенью 331 г. до н. э., собрав свою армию, Зопирион выступил в поход против скифов. Вторгнувшись в их владения, она начала там военные действия против скифов. По каким-то причинам Зопирион вынужден был изменить первоначальный план похода и предпринял попытку овладеть Ольвией. С середины V в. до н. э. между ольвиополитами и скифами существовал тесный военно-оборонительный союз. Поэтому можно предполагать, что с захватом города Зопирион рассчитывал лишить кочевников важного для них союзника в борьбе с македонской армией. Кроме того, овладение Ольвией обеспечивал македонскому полководцу крепкий тыл во время дальнейшего продвижения в Скифию. Приближение македонской армии застало ольвиополитов врасплох. Хотя большая часть населения смогла вывести свое имущество из окрестностей в город и укрыться за его стенами, часть жителей все же попали в руки македонян. В наше время при раскопках Ольвии у ее западных ворот обнаружена большая братская могила, относящаяся ко времени осады города Зопирионом. В ней находились скелеты примерно пятидесяти молодых людей и детей, побитых камнями и расстрелянных из луков, на двоих из которых были надеты железные цепи. Находка позволяет предполагать, что македоняне пытались воспользоваться захватом заложников для того, чтобы заставить ольвиополитов сдаться. В случае отказа горожан сложить оружие они угрожали казнить пленных. Когда же ольвиополиты отвергли этот ультиматум, македоняне привели свою угрозу в исполнение.
Несмотря на это Зопирион, очевидно, рассчитывал быстро захватить город. Как это часто бывает, начавшаяся осада привела к раздорам среди зажиточной части горожан и городской беднотой. На плечи последней в наибольшей степени ложились тяготы осады, что не могло не вызвать ее недовольства. Однако в этот критический момент нашелся один горожанин по имени Каллиник, сын Евксена. Кем он был, неизвестно. Но ему удалось убедить горожан прийти к согласию и объединить силы для защиты любимого города. Чтобы увеличить свои силы, ольвиополиты освободили рабов и даровали права гражданства неполноправным жителям, метекам. Каллиник также, очевидно, выступил инициатором заключения нового оборонительного союза Ольвии со скифами. Позже, после освобождения города ольвийский народ наградил его за подвиги по защите полиса. Был издан специальный декрет, Каллиник получил огромную денежную сумму в 1000 золотых монет, и ему поставили бронзовую статую.
Выполняя союзнические обязательства, скифское войско выступило на защиту Ольвии. Слухи о его приближении напугали Зопириона и он решил свернуть осаду города и начать отступление. На обратном пути македонское войско, плывшее домой на судах, попало в бурю и потонуло. Уцелевшие македонские воины были истреблены скифами в Гетской пустыне. Именно там за полтора столетия до этого от рук кочевников едва не погиб со своей армией персидский царь Дарий. Судьбу своих воинов разделил и сам македонский военачальник Зопирион. Затем скифы разорили Никоний, служивший базой для македонских войск.
Гибель македонского войска, ставшая возможной в результате совместных действий скифов и ольвиополитов, произвела в покоренных македонянами землях эффект разорвавшейся бомбы. Непосредственным результатом этого поражения стало массовое восстание к югу от Дуная фракийских племен. Его возглавил Севт, представитель свергнутой македонянами династии Одрисов. В поисках союзников против македонян Севт обратился за помощью в Афины, предложив афинянам заключить военный союз против общего врага. Хотя сведений о том, был заключен этот союз или нет, не сохранилось, позиции македонян были страшно ослаблены поражением Зопириона. Вернуть под свой контроль большую часть Фракии наместнику Александра в Македонии Антипатру так и не удалось.
В последующих после поражения Зопириона событиях во Фракии и Греции скифы не принимали совершенно никакого участия. Более того, можно предполагать, что победа над македонянами не столько обрадовала их, сколько напугала. Слава Александра как непобедимого полководца не только гремела на Востоке, где он крушил всех встречавшихся ему противников, но и достигла Европы, вызывая страх среди живших здесь народов. Хорошо был известен и мстительный характер Александра, который не прощал никому обид. Едва ли скифы могли думать, что гибель целой македонской армии сойдет им с рук. Победить же самого македонского царя они явно и не надеялись. Поэтому после своей победы скифы не только не попытались развить успех, вторгнувшись во владения македонян, но и приложили все усилия к тому, чтобы урегулировать конфликт. Они направили с этой целью к Александру посольство с мирными предложениями.
Для того чтобы лично встретиться с македонским царем, скифскому посольству пришлось отправиться в Азию на другой конец тогдашнего мира. Дорога только в один конец занимала больше тысячи километров. Поэтому в пути скифские послы пробыли не один месяц. В лагерь Александра, который в это время находился в Бактрии, они прибыли осенью 329 г. до н. э. К тому времени македонский царь уже получил сообщение о действиях своего наместника в Скифии. Реакция царя на произошедшее была довольно странной. Александр испытал противоречивые чувства, при этом в них было больше радости, нежели скорби о войске, погибшем с Зопирионом. Почему Александр обрадовался столь трагическому известию, неизвестно. Можно лишь предполагать, что его радость могла быть каким-то образом связана с изменением его прежних завоевательных планов. Завершив покорение Персии и увлеченный идеей организации грандиозного похода в Индию, македонский царь втайне от своих офицеров уже не хотел войны с кочевниками. В этой связи поражение Зопириона он мог использовать как предлог для откладывания завоевания Скифии до других, более благоприятных времен. Однако это не более чем предположение.
Какие-либо подробности переговоров скифского посольства с Александром не сохранились. Можно лишь утверждать, что внешне они закончились для скифов успешно. Оказав послам теплый прием, Александр отправил вместе с ними к скифскому царю «кое-кого из своих „друзей“ под предлогом заключения дружбы». На деле же македонские послы должны были «познакомиться с природой скифской земли и узнать, велико ли народонаселение, каковы его обычаи и с каким вооружением выходит оно на войну». Выполнение этой тайной миссии Александр поручил одному из своих офицеров Берде, который был назначен главой македонского посольства. Таким образом, соглашаясь на словах вступить со скифами в «дружбу», македонский царь не исключал в будущем войны с ними и прилагал усилия к тому, чтобы собрать как можно больше сведений о возможном противнике.
Неизвестно, насколько скифские послы догадывались о тайной цели отправившегося вместе с ними македонского посольства в Скифию. Но результаты переговоров с Александром остальных скифов после их прибытия не очень удовлетворили. К тому же, пока скифское посольство добиралось из Бактрии домой, политическая обстановка в причерноморских степях значительно изменилась. Скифский царь, отправивший посольство к Александру, умер, и у власти теперь находился его брат. Возможно, это был Агар, правивший Скифией около 310 г. до н. э., или его отец. Уже в начале его царствования в 328 г. до н. э. у скифов разразилась война с их главным союзником в Причерноморье — Боспорским царством. Чем было вызвано обострение отношений между скифами и боспорцами, древние авторы не сообщают. Но причиной этого могла стать смерть прежнего скифского царя. Ею немедленно попытался воспользоваться боспорский тиран Перисад для того, чтобы расширить свои владения за счет захвата пограничных скифских земель.
