Едва Франциск пересек границу, он приступил к осуществлению подготовленных французскими и итальянскими дипломатами планов создания антигабсбургской коалиции. 22 мая 1526 г. образовалась Коньякская лига, в которую вошли Франция, папа Климент VII, Венеция, Генуя, Флоренция и Милан. Но военные действия лиги, в которой главную роль играли итальянцы, были вялыми, что дало возможность Карлу V собрать в Германии армию в 12 тысяч ландскнехтов под предводительством Фрундсберга и послать ее в Италию. Объединившись с остатками армии Бурбона, отряды Фрундсберга сняли осаду с Милана и двинулись на юг. В феврале императорская армия подошла к Болонье, а 15 марта между лигой и императором было подписано перемирие. Папа Климент VII как официальный глава лиги объявил о ее роспуске. Но мир не наступил.
Наемники в армии Карла, которым не выплатили жалованье, подняли мятеж. Бурбон и Фрундсберг решили направиться к папской столице и потребовать от папы выплаты контрибуции. Рим не имел средств для немедленного удовлетворения этого требования, и 6 мая 1527 г. ландскнехты штурмом овладели городом. Папа с кардиналами укрылся в замке Св. Ангела, откуда с отчаянием взирал на начавшуюся вакханалию грабежа и насилия, во время которой не щадили даже церкви. В сентябре того же года через Рим проходили отряды сторонника Карла V кардинала Помпео Колонны, который заставил папу подписать выгодное для императора перемирие и обязательство выплатить за свое освобождение выкуп в 400 тысяч дукатов. Денег у папы не было, и он обратился к генуэзским банкирам, обещав в качестве выплаты долга передать им право на сбор десятины в Неаполитанском королевстве. Но выполнять условия перемирия Климент VII не спешил и вскоре бежал в Орвието.
Разгром Рима произвел большое впечатление на современников, многие из которых справедливо полагали, что теперь папа пойдет на примирение с Карлом V. Они обратили внимание на то, что в действиях немецких ландскнехтов, набранных преимущественно в лютеранских княжествах Германии, сказалась ярость протестантов, громивших вавилонскую блудницу — Рим.
Климент VII еще несколько месяцев провел в Орвието, пока император, убедившись, что папская казна пуста, не простил ему долг. Хотя Климент VII и выразил Карлу V «глубочайшую» благодарность за это, он не спешил открыто примкнуть к Габсбургам и пошел на сближение с императором лишь после ряда поражений французов в Италии в 1528 г.
29 июля 1529 г. был подписан Барселонский мир, по которому папа обязывался предоставлять имперским властям четвертую часть доходов курии на борьбу с еретиками и пропускать через земли папского государства войска императора в любое время года. В следующем году в Болонье (а не в Риме, как того требовала многовековая традиция) папа короновал покорителя Италии Карла V коронами германского императора и римского короля.
По условиям заключенного в августе 1529 г. в Камбре мира Империя признавала права Франции на Бургундию, но Франция отказывалась от своих притязаний на Италию, Фландрию и Артуа. Она обязывалась также оказать императору помощь в борьбе с турками. Французы вынуждены были подписать Камбрейский мир, однако Франциск I отнюдь не собирался выполнять его условия. И все же этот мир стал началом установления диктата Габсбургов в Италии. Неаполитанское королевство и герцогство Миланское были объявлены владениями испанской короны. Габсбурги стали фактическими хозяевами Италии: папа, Савойя, Монферрат, Мантуя и Феррара признали себя их вассалами. Франция сохранила за собой только Пьемонт. Но заключение мира в Барселоне и Камбре не могло полностью удовлетворить Карла V. Назначив на ноябрь 1530 г. коронацию в Болонье (после 1527 г. он опасался появляться в Риме), император стремился к тому, чтобы на этой церемонии присутствовали короли Англии и Франции, что, по мнению Карла, должно было продемонстрировать всему миру признание его первенства среди монархов Европы. Но короли, разгадав замысел Карла V, отказались прибыть на коронацию.
В своей кипучей политической деятельности Карл V не знал покоя. Еще не успели засохнуть чернила на перьях, которыми были подписаны договоры в Барселоне и Камбре, как над Империей нависла турецкая угроза.
Процессуальное шествие Карла V и Климента VII после коронации императора в Болонье.
18 августа 1529 г. эрцгерцог Австрийский Фердинанд отправил из Линца к императору своего агента с сообщением о приближении турок к Вене. Фердинанд еще за три месяца был предупрежден о походе турецкой армии и не только собрал свои австрийские войска, но и обратился за помощью к императору и немецким князьям. Благодаря вовремя подоспевшим подкреплениям и правильно организованной обороне австрийцы благополучно выдержали осаду: в октябре турки, не имевшие возможности продолжать осадные действия в преддверии зимы, отошли на зимние квартиры. Но турецкая угроза еще не миновала.
Турецкая империя достигла вершины своего могущества при Сулеймане I Кануни (Законодателе), известном в европейской традиции как Сулейман Великолепный, и это неизбежно столкнуло ее в военном противостоянии с державой Карла V.
В начале 1520-х гг. турки последовательно захватили Белград, затем и остров Родос, а в конце августа 1526 г. нанесли сокрушительное поражение венгерской королевской армии, причем сам король Венгрии Лайош II, родственник Габсбургов, погиб.
Карл V, в сущности, ставил в своей политике турок и немецких князей — сторонников Реформации на одну доску. И в этом его позиция была близка позиции папской курии. Римские папы, начиная еще со второй половины XV в., многократно обращались к западноевропейским монархам с предложениями помириться между собой и присоединиться к «крестовому походу» против турок под эгидой папства. Габсбурги тоже пытались возглавить борьбу против турок, надеясь сделать ее средством подчинения европейских монархов своей универсалистской политике. Нередко папство оказывало императору поддержку в этом стремлении. Так, прогабсбургский папа Адриан VI в 1522 г. призывал Франциска I примириться с его противниками — Карлом V и Генрихом VIII. Порой император подстегивал папство к активным действиям. Например, в октябре 1525 г. Карл V указывал своему послу в Риме герцогу де Сессе, что крестовый поход против турок имеет целью прежде всего защиту испанских интересов в Африке, и поэтому следует уговорить папу Климента VII дать согласие на его проведение.
В письмах к Генриху VIII император неоднократно подчеркивал, что готов обратить оружие против турок, если к нему присоединятся английский и французский короли. Обвиняя французского короля в вероотступничестве и контактах с Османской империей, Карл V сам вовсе не гнушался связей с персидскими шахами-мусульманами из династии Сефевидов — Тахмаспом и Измаилом, боровшимися с турками за преобладание на Ближнем Востоке. В августе 1525 г. в ответ на предложение шаха Измаила совместно выступить против турок Карл дал согласие, а затем, в 1529 г., и сам послал подобное же предложение в Исфаган. В 40-х гг., чтобы развязать себе руки для подавления оппозиционных немецких князей-реформаторов и для ведения войны против Франции, император одобрил открытие переговоров между турками и эрцгерцогом Фердинандом, считая, что эти переговоры могут принести много неудобств французам. И в мае 1545 г. в Стамбул для ведения мирных переговоров был отправлен императорский посол Герхард Вельтвик. Мир был заключен, поскольку обе стороны нуждались в нем: турки вели длительную войну с персами, кроме того, начались серьезные волнения среди покоренных народов.
