Турки, завершавшие планомерное удушение Византии, продолжали наступать в северо-западном направлении, вглубь Европы. В 1437 году, воспользовавшись смертью императора Сигизмунда и обычными в таких случаях сложностями с наследованием престола, султан Мурад II напал на Трансильванию и Сербию. Через два года вся Сербия, несмотря на сопротивление ее правителя Георгия Бранковича, оказалась во власти турок. Трансильвания же пока оставалась свободной благодаря доблести воеводы Яноша Хуньяди. Тем временем на церковном соборе в Базеле произошел новый церковный раскол.
И все же 6 июля 1439 года во Флоренции, куда Папа Евгений IV и верные ему прелаты перенесли заседания церковного собора (первоначально происходившие в Базеле, а затем в Ферраре), было торжественно объявлено о воссоединении двух церквей: греческой, во главе которой стояли колеблющийся император и непримиримый в отношении «латинян» патриарх, и римской, уже ставшей жертвой раскола.
Весной следующего года турки продолжили свое наступление на Трансильванию и Венгрию. Осаде подвергся город Альба Грека, называемый славянами Белградом — «Белым городом». Однако осада не увенчалась успехом, и в сентябре султан был вынужден свернуть свой лагерь. А Янош Хуньяди, которому новый король Венгрии Владислав (Ласло) Ягеллон доверил руководство обороной на участке между Дунаем и Тисой, блестяще сдерживал натиск мусульман. Венгерские аристократы отложили на время свои извечные междоусобицы и создали некое подобие «священного союза» вокруг Яноша, чье имя стало символом защиты веры и свободы.
В первые дни 1443 года Папа Евгений IV издал энциклику, в которой предлагал всем прелатам отдавать одну десятую часть своих доходов на войну с турками. Со своей стороны понтифик объявил, что отдает пятую часть имеющихся у него средств на вооружение армии и флота. В Венгрии идея нового крестового похода получила сильного сторонника в лице папского легата, кардинала Джулиано Чезарини. Польша, Валахия и Дубровницкое государство («республика святого Влаха») с энтузиазмом поддержали папскую инициативу. И она могла бы оказаться успешной: уроженец Эпира Георг Скандербег собирал войско из албанцев и черногорцев на борьбу с мусульманами, а Георгий Бранкович без промедления занялся реорганизацией сербской армии. Даже в Малой Азии христиане неожиданно нашли ценного союзника в лице Ибрагим-бека, султана Карамании — области, лежащей между озером Туз и горным хребтом Тавр. Ибрагим-бек состоял в родстве с османским султаном, но был преисполнен решимости вступить с ним в борьбу за первенство в азиатском мире. Тем временем еще один «крестовый поход» по своей собственной инициативе начал Константин Палеолог, деспот (правитель) Морей, небольшого государства на Пелопоннесе. Он вторгся во владения герцога Афинского, флорентийца Нери II Аччайоли — тот ранее объявил себя вассалом османского султана, — и двинулся через Фессалию на Константинополь, поднимая на своем пути греческую и фракийскую знать на борьбу с турками-османами.
Все позволяло надеяться на благополучный исход. Но на Западе призыв к крестовому походу, с воодушевлением подхваченный проповедниками и авторами трактатов, на деле, как обычно, не дал результатов. На территории Франции еще продолжалась Столетняя война. В Италии только что, оставив за собой вереницу взаимных обид, завершился конфликт между анжуйцами и арагонцами за обладание Неаполитанским королевством; к тому же Генуя, Венеция и Флоренция стремились не портить дружественных отношений с османским султаном. Новый император Священной Римской империи Фридрих III Габсбург, еще не получивший из рук Папы императорскую корону, решил держаться в стороне от предприятия, которое лишь укрепило бы позиции его соперника, венгерского короля Владислава. Воспользовавшись как предлогом сложным положением в Богемии, где все еще не удавалось полностью подавить движение гуситов, он отказался в данный момент встать под знамена крестоносцев.
В результате войско, собравшееся летом 1443 года в Буде, представляло собой толпу отщепенцев, искавших лучшей доли. Тем не менее кампания началась блестяще — с победы под Нишем и взятия Софии. Но тут наступила суровая балканская зима, которая вкупе с турецкой тактикой партизанской войны вынудила крестоносцев отступить к Белграду, а затем к Буде. В это время Бранкович, который был не только деспотом Сербии и вассалом султана, но и его тестем, прилагал все усилия для заключения мира, к которому стремился и сам Мурад, обеспокоенный намерениями правителя Карамании.
В апреле следующего года Владислав Венгерский обратился к султану с просьбой о перемирии. Однако, не желая вызвать недовольство кардинала Чезарини и «ястребов» из его окружения, он заверил их, что летом снова возьмется за оружие. Никто или почти никто этому не поверил, за исключением, разумеется, султана, хорошо информированного через своих лазутчиков. Внимательный наблюдатель, гуманист из Анконы Чириако де Пицциколли, находившийся в тот момент на османской территории, сообщал, что в Адрианополе на территории Фракии, несмотря на перемирие, спешно возводятся новые укрепления. Однако, судя по всему, Владислав действительно пошел на обман союзников и подписал десятилетнее перемирие. Между тем в конце июля из Венеции в устье Дуная отправилась флотилия под командованием Альвизе Лоредана и папского племянника, кардинала-легата Франческо Кондульмера. Султан к тому времени находился в Малой Азии, где вел войну с Ибрагим-беком. В Адрианополе же, сотрясаемом выступлениями шиитов, вспыхнуло к тому же восстание янычар.
Это была уникальная возможность покончить с османской угрозой, и кардиналу Чезарини не стоило большого труда убедить в этом нерешительного Владислава, который всегда соглашался с последним мнением из всех слышанных им. 4 августа в Сегедине король и представители польской и венгерской знати поклялись совместно приложить все усилия для окончательного изгнания турок из Европы. К ним не присоединился лишь деспот Сербии, заключивший с султаном сепаратный мир.
Мурад, уже почти полностью разгромивший Ибрагим-бека, спешно подписал с ним мирное соглашение и форсированным маршем направился к проливам. Лоредан и Кондульмер намеревались блокировать их, закрыв таким образом туркам путь в Европу. Но ничего подобного не произошло. Утверждают, будто европейский флот не успел пересечь Мраморное море, как султан со своей армией уже перебрался через Босфор, в чем ему посодействовали генуэзцы из Галаты и несколько венецианских капитанов. Видимо, именно их имел в виду Евгений IV, когда в своей булле предал анафеме «лжехристиан» — пособников мусульман.
Последовало сражение недалеко от города Варны, лежащего на черноморском побережье, в устье реки Провадии. Крестоносцы потерпели в нем еще одно историческое поражение, сравнимое с разгромом под Никополем. Хуньяди, единственный, кто обладал полководческим талантом, был вынужден уступить руководство войском неопытному и бездарному Владиславу, который, впрочем, за свою опрометчивость поплатился жизнью. В бою погиб и Джулиано Чезарини. Валашский воевода Влад II по прозвищу «Дьявол» (Дракула), увидев, какой оборот принимают дела, позаботился о том, чтобы выслужиться перед султаном, и захватил в плен своего трансильванского союзника. По некоторым данным, другой перебежчик, Бранкович, помешал Скандербегу прийти на помощь крестоносцам. Византийский же император вообще постарался держаться подальше от событий, чтобы не давать султану повода для решающего наступления на Константинополь. Он уже понял, что дни его империи сочтены, и старался продлить ее существование хотя бы на несколько месяцев.