Е.С. Боткин взял на себя обязанности семейного врача, ежедневно наблюдающего за здоровьем членов августейшей семьи. Это было непростое занятие. Если Николая II отличало отменное здоровье, то императрица Александра Фёдоровна, как мы знаем, была женщиной слабой и болезненной, её постоянно мучили отёки и боли в ногах, а нервозная мнительность усугубляла её состояние.
Каждый день в 10 часов утра Боткин осматривал императрицу в её спальне. При этом императрица почти всегда задерживала его расспросами о его семье, разговорами о здоровье своих детей или давала какие-нибудь поручения по делам благотворительности. Затем Боткин осматривал императора, который давно уже был на ногах и уходил в свой кабинет для принятия докладов. После этого доктор проводил осмотр царственных детей: слушал лёгкие, смотрел горло, проводил медицинские процедуры. Около пяти часовой снова слушал сердце императрицы, причём делал это, даже будучи больным (Боткина часто беспокоили приступы почечной колики).
Основным пациентом Е.С. Боткина стал цесаревич Алексей, унаследовавший от матери неизлечимую болезнь — гемофилию. Верный своему принципу соучастия, сопереживания больному, Боткин тяжело переносил каждое обострение болезни наследника, к которому он искренне привязался и который платил ему взаимностью. Как пишет Т. Мельник, первой фразой по-французски, обращённой наследником к Боткину, было: «Je vous aime de tout mon petit cour» («Я вас люблю всем своим маленьким сердцем»).
В письмах из Спалы, где Алексей в 1912 г. перенёс очередное тяжёлое обострение болезни, Е.С. Боткин писал:
«12 октября. Я не в силах передать вам, что я переживаю… Я ничего не в состоянии делать, кроме как ходить около него… Ни о чём не в состоянии думать, кроме как о нём, о его родителях…
14 октября. Ему лучше, нашему бесценному больному. Бог услышал горячие молитвы, столькими к нему возносимые, и наследнику положительно стало лучше, слава Тебе, Господи. Но что это были за дни… Как годы легли они на душу…
19 октября. Нашему драгоценному больному, слава Богу, значительно лучше. Но писать я всё-таки ещё не успеваю: целый день около него. По ночам, тоже ещё дежурим…
22 октября. Нашему драгоценному наследнику, правда и несомненно, значительно лучше, но он ещё требует большого ухода, и я целый день около него, за очень малыми исключениями (трапезы и т.п.), и каждую ночь дежурил — ту или другую половину. Теперь иззяб, как всегда, и совершенно не в силах был писать, и, благо, наш золотой больной спал, сам уселся в кресло и вздремнул…»
При пользовании императрицы и наследника доктору приходилось не только бороться с их болезнями, но и противостоять окружавшим императрицу лжецелителям и лжепророкам.
В связи с наклонностью императрицы Александры Фёдоровны к гипнотизму при ней находились хиромант и целитель из Лиона, некий месье Филипп, «предсказавший» рождение долгожданного сына — наследника престола и ставший своего рода предтечей Распутина, затем Папиус и целый ряд других гипнотизёров.
Ощущая своё бессилие в борьбе с болезнью наследника, Е.С. Боткин вынужден был терпеть вмешательство в лечение Г. Распутина, но относился к нему с нескрываемой антипатией. Т. Мельник вспоминает, что, когда «Её Величество лично попросила принять Распутина на дому как больного, мой отец ответил, что в медицинской помощи ему отказать не может, но видеть его у себя дома не хочет, а потому поедет к нему сам».
Непросто складывались отношения и с самой императрицей. Н.А. Соколов пишет: «Случилось самое опасное: Императрица не подчинилась авторитету науки и в своей болезненной самоуверенности вздумала подчинить авторитет науки своей больной воле. Я отдаю должное доктору Евгению Сергеевичу Боткину. Джентльменски благородный, он доказал свою глубокую преданность царской семье своей смертью. Но я не могу не признать, что он не обладал ни достаточной волей, ни достаточным авторитетом, чтобы взять в свои руки больного человека. Не врач победил его, а наоборот: этот больной человек победил врача. Сама судьба не благоприятствовала Государыне. Отдав всего себя царской семье, Боткин нажил драму в своей личной семье и оказался одинок. Страдая, он нашёл себе облегчение в личности Императрицы, пробудившей в нём религиозное настроение. В конце концов вынужден был признать правду и Боткин. В период царскосельского заключения он вышел однажды из комнаты Императрицы в сильно подавленном состоянии и пришёл в комнату Жильяра. Тот спросил его, что с ним. Боткин не отвечал, задумался, а затем сказал вслух: „Теперь я как врач не могу считать Её Величество вполне нормальной“».
Внешне для Е.С. Боткина всё складывалось вполне благополучно. В Царском Селе ему был предоставлен большой казённый дом (в нём он с началом Первой мировой войны открыл лазарет для раненых солдат), он получил чин действительного статского советника (генерал-майора), как лейб-медик, носил генеральское пальто и погоны с вензелями императора, ему подавался выезд: карета, запряжённая парой лошадей в блестящей орлами упряжи, с кучером, тоже увенчанным орлами, в треуголке. (Кстати, когда в Тобольске солдаты, охранявшие семью царя, потребовали от Боткина снять погоны, он отказался сделать это, предпочтя заменить форменную одежду гражданским платьем.)
Но семейная жизнь Е.С. Боткина складывалась трагически: в младенчестве умер первенец; другой сын, Дмитрий, хорунжий лейб-гвардии казачьего полка, был убит в самом начале Первой мировой войны; с молодым студентом ушла жена Боткина, бросив его с тремя детьми.
Единственную отраду в жизни доктор находил в служении царской семье. Он настолько проникся чувством преданности императорской чете, что писал в одном из писем: «Своей добротой Они сделали меня рабом своим до конца дней моих».
Говоря, что любит Их Высочеств не меньше, чем своих детей, Е.С. Боткин доказывал это на деле. Когда весной 1917 г. его дочь Татьяна была больна ревматизмом и лежала в постели, он почти не бывал дома, проводя дни и ночи у больных детей царя, заразившихся корью от маленького кадета, приезжавшего из Петрограда в гости к цесаревичу. Покидая Тобольск в апреле 1918 г. вместе с членами царской семьи, он оставлял в полной неизвестности своих детей — Татьяну и Глеба, которых он, кстати говоря, так никогда больше и не увидел, и на вопрос императрицы «А как же ваши дети?» отвечал, что на первом месте для него всегда стоят интересы Их Величеств.
Когда после отречения Николая II от престола он и его семья были арестованы и заключены под домашний арест в Александровском дворце Царского Села, а многочисленная челядь разбежалась, то из всего штата придворных врачей остались только двое: Е.С. Боткин и В.Н. Деревенко.
Можно сказать, что Боткин не мыслил себе жизни без царской семьи. На вопрос императрицы, «согласен ли он, в случае отъезда Их Величеств за границу, ехать тоже, он ответил утвердительно».
Находясь вместе с членами царской семьи под арестом, Боткин был временно выпущен из дворца в связи с тяжёлой болезнью его невестки. Когда опасность для жизни молодой женщины миновала, он, предварительно справившись, желают ли Их Величества его возвращения, и получив утвердительный ответ, обратился с просьбой к коменданту дворца полковнику Кобылинскому получить разрешение на это от Керенского. Известно, что Керенский лично принимал Е.С. Боткина в Петрограде в конце июля 1917 г. Доктор вернулся во дворец 30 июля, а в ночь на 1 августа всю царскую семью и их ближайшее окружение отправили в Тобольск.
