Первый и самый важный вопрос, который надо задавать: насколько повышенный уровень глюкокортикоидов увеличивает вероятность депрессии?
В предыдущем разделе было подробно описано большое недопонимание относительно того, вносят ли в депрессию свой вклад серотонин, норадреналин или дофамин. Дело в том, что гормоны могут менять свойства систем всех трех нейротрансмиттеров — количество синтезируемых нейротрансмиттеров, скорость их распада, количество рецепторов, соответствующих каждому нейротрансмиттеру, качество работы рецепторов и т. д. Кроме того, оказалось, что стресс также вызывает многие из этих изменений. Длительный стресс вымывает дофамин из «центра удовольствия» и норадреналин — из «голубого пятна» мозга, которое приводит организм в состояние готовности. Стресс также меняет все аспекты синтеза, секреции, эффективности и распада серотонина. Неясно, какие из этих эффектов стресса являются самыми важными, просто потому, что непонятно, какой нейротрансмиттер (нейротрансмиттеры) является самым важным. Однако с уверенностью можно сказать, что независимо от того, какие нейрохимические отклонения запускают механизм депрессии, стресс и глюкокортикоиды вызывают такие же отклонения.
Повышенное содержание глюкокортикоидов также влечет за собой и другие последствия. Например, отчасти по этой причине у больных депрессией нередко бывает снижен иммунитет и они более склонны к остеопорозу. Кроме того, длительная глубокая депрессия приблизительно в три-четыре раза увеличивает риск болезни сердца, даже если больной не курит и не употребляет алкоголь; этому также, вероятно, способствует избыток глюкокортикоидов.
Последствий может быть еще больше. Вспомните, как в главе 10 мы обсуждали многие способы, которыми глюкокортикоиды могут нанести вред гиппокампу. В литературе на эту тему, появившейся в 1980-х годах, сразу стало утверждаться, что у людей с большой депрессией могут быть проблемы с гиппокампом. Это предположение подкреплялось тем фактом, что тип памяти, который чаще всего страдает при депрессии, — декларативная память — регулируется гиппокампом. В главе 10 говорилось, что при длительной депрессии происходит атрофия гиппокампа. Атрофия является результатом депрессии (а не предшествует ей), и чем дольше длится депрессия, тем больше атрофия и тем больше проблем с памятью. Хотя еще никто точно не доказал, что атрофия имеет место только у людей с депрессией, имеющих повышенный уровень глюкокортикоидов, она наиболее распространена при подтипах депрессии, для которых типичен избыток глюкокортикоидов. В некоторых исследованиях хроническую депрессию также связывали с уменьшенным объемом лобной коры. Тех из нас, кто смотрит на мир через призму содержания гюкокортикоидов, это утверждение сначала озадачило, но недавно вопрос прояснился. У крысы глюкокортикоиды действуют только в гиппокампе. Оказывается, там наибольшая плотность рецепторов для этих гормонов. А в мозге приматов гиппокамп и лобная кора одинаково и заметно чувствительны к глюкокортикоидам.
Таким образом, имеются довольно-таки веские косвенные доказательства того, что избыток глюкокортикоидов при депрессии может иметь некоторое отношение к уменьшенному объему гиппокампа и лобной коры. В главе 10 рассказывалось о множестве гадостей, которые глюкокортикоиды могут сделать нейронам. Некоторые очень тщательные исследования показали, что при депрессии лобная кора теряет клетки и уменьшается в объеме — неопределенности добавил тот факт, что оказываются потерянными не нейроны, а вспомогательные глиальные клетки. Но что касается гиппокампа, то ситуация неясна; это может быть атрофия нейронов, препятствие для образования новых нейронов или все вышеупомянутое[92]. Чем бы такая потеря объема ни объяснялась на клеточном уровне, она постоянна, сохраняясь спустя годы и даже десятилетия после того, как клиническая депрессия бывает взята под контроль (как правило, с помощью лекарств).
Антиглюкокортикоиды как антидепрессанты
Из связи между глюкокортикоидами и депрессией можно сделать некоторые важные выводы. Указывая на эту связь в начале главы, я хотел дать читателю представление о том, как выглядит депрессия — когда человек похож на морскую губку, он неподвижно сидит на краю кровати, но на самом деле внутри него кипит сражение. В этом описании я не упомянул тот факт, что депрессия — это очень стрессовая ситуация, и поэтому среди других последствий она стимулирует выработку глюкокортикоидов. Только что рассмотренные здесь данные указывают на противоположный сценарий — стресс и избыток глюкокортикоидов могут быть скорее причиной депрессии, а не ее следствием.
Если это действительно так, то должно помочь новое терапевтическое вмешательство: возьмите одного из тех больных депрессией, у кого наблюдается высокий уровень глюкокортикоидов, найдите препарат, воздействующий на надпочечники, чтобы понизить выработку глюкокортикоидов, и депрессия должна уменьшиться. И — о, радость—те, кто это сделал, получили именно такой результат. Но такой подход тем не менее сопряжен с многими проблемами. Вы не захотите слишком сильно снижать уровень глюкокортикоидов, потому что, как здесь уже неоднократно подчеркивалось, эти гормоны очень важны. Кроме того, препараты, через надпочечники препятствующие биосинтезу стероидных гормонов, могут иметь неприятные побочные эффекты. Тем не менее некоторые солидные исследования показывают, что они вызывают антидепрессивный эффект у людей с депрессией, сопровождающейся высоким уровнем глюкокортикоидов.
Другая версия того же подхода: использовать препарат, который блокирует глюкокортикоидные рецепторы в мозге. Такие препараты существуют, они относительно безопасны, и сейчас имеются достаточные доказательства их эффективности[93]. Загадочный гормон под названием ДГЭА, способный до некоторой степени блокировать глюкокортикоидам доступ к их рецепторам, по некоторым сообщениям, также обладает качествами антидепрессанта. Таким образом, эти недавние исследования не только открывают нам нечто новое об отправных точках депрессии, но и могут открыть путь к совершенно новому поколению лекарств от этой болезни.
Основываясь на этих наблюдениях, некоторые исследователи выступили с довольно радикальным предложением. Для биологических психиатров, озабоченных гормональными аспектами депрессии, традиционный глю- кокортикоидный сценарий в общих чертах обрисован выше. В этом сценарии депрессии — это стрессовые состояния, способствующие повышению уровня глюкокортикоидов; когда человека лечат антидепрессантами, отклонения в биохимии нервной системы (связанные с серотонином, норадреналином и т. д.) нивелируются, депрессия идет на спад, жизнь воспринимается не такой напряженной, а в качестве побочного результата нормализуется уровень глюкокортикоидов. Новый сценарий — это логическое продолжение биологической обратной связи, которую мы тоже только что обсудили. В этом сценарии у человека — по любой из многих причин — повышается уровень глюкокортикоидов (потому что человек находится в состоянии сильного напряжения, потому что в его организме имеют место какие-то нарушения в системе контроля за уровнем глюкокортикоидов), вызывая изменения в уровне серотонина (или норадреналина и т. д.) и депрессию. В этом сценарии антидепрессанты нормализуют уровень глюкокортикоидов и таким образом нормализуют состав химических веществ в мозге и облегчают депрессию.
