В течение следующих столетий количество медицинских наблюдений из Европы и Северной Америки росло, и в 1800 г. американский врач Дж. К. Отто из Филадельфии составил первый свод семейств, в которых гемофилия передавалась по наследству. Своей публикацией о большом семействе Смит-Шеппард из Нью-Гемпшира он пролил первый свет на тайну наследования этой болезни. Эта семья вела свое происхождение от женщины, иммигрировавшей из Англии семьдесят лет назад. Другое семейство – Эплтон-Свен-Браун – в 1800 г. проживало в городе Рединг неподалеку от Бостона. Его праотцом был мужчина, живший в Ипсвиче в начале XVIII в. В 1834 г. это семейство упоминалось в «Истории Ипсвича» как городская достопримечательность. Автор книги утверждал, что Эплтоны унаследовали гемофилию от английских предков. Историю этого семейства удалось проследить до 1873 г. – по семи поколениям.
В Швеции в 1846 г. приобрели известность «гемофилики из Тенны». Многие знали и о «семействе гемофиликов из Граубюндена». Их судьба описана в нескольких романах, особенно подробно – в романе Эрнста Цана «Женщины из Танно».
Были составлены и описания географического распространения гемофилии. Носителями ее в большинстве были семейства, жившие в уединенных горных и лесистых местностях: наследственная болезнь передавалась потомкам в результате браков между родственниками. Ученые говорят в таких случаях о «гнездах гемофилии». Вокруг этих «гнезд» часто обнаруживаются «острова гемофилии», которые возникают, когда женщины из «гнезд» выходят замуж за мужчин из соседних селений. Локальные скопления гемофилических семейств имеются в Германии в районе Гейдельберга и в Вюртемберге, а также в Шварцвальде.
В 1880 г. в Германии было известно 93 семейства с гемофилией, в Англии – 46, во Франции – 15, в Северной Америке – 15, в Швеции – 5. До того времени о гемофилии среди азиатских народностей было практически ничего не известно. Лишь позднее китайские и японские ученые обнаружили и в своих странах семейства с гемофилией, хотя в сравнении с распространенностью этой болезни среди представителей европеоидной расы число их было незначительно. Благодаря исследованиям английских врачей гемофилия была найдена и среди негров в Африке. Особенно часто эта болезнь выявлялась у детей в США, родившихся от смешанных браков между белыми и неграми.
Постепенно исследования по наследственности позволили сформулировать три предварительных вывода.
1. Предрасположенность к кровотечениям передают только женщины, которые сами не болеют гемофилией.
2. Только мужчины могут болеть гемофилией.
3. Если гемофилик женится на женщине из здоровой семьи, то предрасположенность к заболеванию наследуют не сыновья, а дочери. А те уже могут передать эту болезнь своим сыновьям.
3
В общей сложности прошло добрых сто лет, пока стараниями самых разных ученых не удалось объяснить своеобразный механизм наследования гемофилии. Было установлено, что в основе гемофилии лежит мутация одной из 24 человеческих хромосом в ядре половой клетки.
Если обозначить 24 хромосомы ядра половой клетки латинскими буквами от А до Х, то после встречи мужской и женской половых клеток при оплодотворении нормальная клетка человеческого организма получает «набор» хромосом от А до Х от матери и такой же «набор» от отца. В женской и мужской клетке, если их рассматривать под микроскопом, отдельные хромосомы имеют одинаковую форму. Так, хромосома В отца соответствует хромосоме В матери по строению и по виду. Только в одной хромосоме природа вводит различие, поэтому ее обозначают не только буквой Х, но и Y. При встрече двух половых клеток эта так называемая Y-хромосома определяет, родится ли будущий ребенок мальчиком или девочкой. Поэтому ее называют также половой хромосомой.
Комбинация X – Y ведет к рождению мальчика, комбинация Х – Х – к рождению девочки.
Мутация, вызывающая болезнь, происходит с Х-хромосомой. У девочки в семье гемофиликов «больная Х» часто встречается со «здоровой Х». Однако в жизни гемофилические свойства «больной Х», как правило, компенсируются здоровыми свойствами «здоровой Х», поэтому в течение своей жизни женщина не может стать гемофиликом (см. схему).
На схеме показаны эти связи. Впрочем, изучение этого рисунка требует такого же упорства, как и разгадывание кроссворда. В клетках мужчины-гемофилика унаследованная от отца «Y-хромосома» противостоит «больной Х-хромосоме», унаследованной от внешне здоровой матери. Но «Y-хромосома» слишком слаба, чтобы на протяжении жизни преодолеть гемофилические свойства «Х-хромосомы». Поэтому мальчик с такими особенностями клеточного ядра становится гемофиликом.
Теоретически от брака гемофилика и носительницы гемофилии возможно рождение девочки с двумя «больными Х-хромосомами». Но эта комбинация абсолютно смертельна, поэтому живых, страдающих гемофилией женщин с двумя «больными Х-хромосомами» никогда не наблюдалось. Такие дети умирают уже на ранней стадии эмбрионального развития в животе матери.
Долгое время думали, что у женщин из семейств гемофиликов не бывает кровотечений, что у них нормально протекает менструация и что из этого правила никогда не было исключений. В недавнее время у отдельных женщин из гемофилических семейств была обнаружена такая же предрасположенность к кровотечениям, как и у мужчин-гемофиликов. Поэтому предполагают, что иногда у носительниц болезни силы «здоровой Х» оказывается недостаточно, чтобы уравновесить свойства «больной Х». В таких случаях члены гемофилических семейств сообщают, что у внешне здоровых женщин часто идет кровь носом, а при менструации кровотечение очень сильное. Если верить сообщениям, собаководам удалось вырастить самок английской борзой, страдающих гемофилией. Впрочем, такие собаки живут недолго.
В медицинской литературе регулярно появляются статьи о совершенно неожиданном обнаружении гемофиликов в семьях, в которых ранее гемофиликов не было. Согласно авторитетному исследователю проблем наследственности А. Фонио, при более подробном изучении предков таких больных в большинстве случаев удается установить ген, который на протяжении нескольких поколений «дремал», чтобы потом неожиданно проявиться у мужского потомка этой семьи.
Объяснить случаи первичного проявления гемофилии пока не удалось. Предполагают, что происходит внезапное изменение в строении «Х-хромосомы», так называемая мутация. Мутации иногда наблюдаются при разведении новых пород животных и видов растений. Мутации можно вызвать экспериментальным путем с помощью радиевого или рентгеновского облучения половых желез.
Так, в результате неожиданной генетической мутации в Сирии возникла порода коротконогих шерстных овец. «Спорадическое» появление гемофилии у мужчин все еще остается загадкой для науки о наследственности, хотя и наблюдается чрезвычайно редко.
4
Если исследователи десятилетиями бились над тем, чтобы хотя бы в общих чертах понять механизм наследования гемофилии, то и гематологам потребовалось много лет, чтобы приблизиться к разгадке механизма свертывания крови в человеческом организме. Только работы в этом направлении заложили фундамент целенаправленного лечения гемофилии.
