Рис. 21. Динамика структуры жиров в рационе человека в течение 10 тысяч лет (модифицировано по Simopoulos А.Р., 2000) [74]
Попадая внутрь организма с воздухом и водой, диоксины или органические соединения свинца из автовыхлопа включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в наружных клеточных мембранах и органеллах клеток, разрушая их ПНЖК и нарушая функциональное состояние мембран. В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз-ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С-редуктазы и CYP450, в частности, СУР 1А2 и ЗА4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств. Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец вызывает митохондриальную цитопатию и снижение уровня метаболической активности гепатоцита по всем направлениям [36].
Органические соли свинца также прямо нарушают детоксикацию желчных кислот и продуктов перекисного окисления липидов, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы — ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии НАЖБП и ЖКБ, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени холестерин и липиды, вызывая, таким образом, формирование НАСГ и билиарной недостаточности (рис. 22).
Рис. 22. Влияние свинца на синтез холестерина в печени (модифицировано по A Mudipalli, 2007)
Последствия хронической экологической интоксикации особенно опасны для пациентов групп риска:
✓ злоупотребляющих алкоголем;
✓ людей, работающих во вредных условиях;
✓ больных с MC и СД 2 типа;
✓ длительно принимающих гепатотоксичную лекарственную терапию (туберкулостатики, НПВП, фибраты, кетоконазол, пероральные контрацептивы);
✓ беременных женщин.
Таким образом, в печени сосредоточены метаболические и эндокринные механизмы, тонко регулирующие содержание ТГ, СЖК и холестерина в соответствии с:
1) потребностями в энергии (температурой окружающей среды, физической нагрузкой, активностью щитовидной железы);
2) потребностью в синтезе биологически активных веществ.
Так, большая, но ограниченная во времени физическая или другая стрессорная нагрузка приводит к активации липолиза в жировой ткани и росту концентрации СЖК, увеличению синтеза холестерина и его производных — прогестерона, минерало- и глюкокортикоидных гормонов, половых стероидов, а также фосфолипидов и желчных кислот, увеличению содержания в крови ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. По окончании нагрузки избыточные липиды утилизируются или выводятся из организма. Нормальный физиологический процесс утилизации липидов и холестерина в плазме крови нарушается и приводит к стойкой гиперлипидемии, только если:
1) вследствие хронического стресса или возрастной инволюции активация симпатической нервной системы и потребность в увеличении содержания холестерина становится постоянной:
2) нарушается механизм выведения избытков холестерина.
У пациентов с МС, НАЖБП и СД 2 типа развивается специфический вариант высоко атерогенной дислипидемии, который образно назвают «липидный квартет»: ↑ титров ТГ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, ↓ титров ЛПВП — фенотип II b (рис. 23).
У пациентов с MC, НАЖБП и СД 2 типа развивается специфический вариант высоко атерогенной дислипидемии, который образно называют «липидный квартет»: ф титров ТГ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, ф титров ЛПВП — фенотип II b (рис. 23).
Ранее считалось, что высокие титры ЛПОНП и ЛППП не являются высоко атерогенными, поскольку эти липопротеиды содержат холестерин, который не может быть прямо мобилизован в сыворотку крови, не доступен для тканей и, следовательно, не может инфильтрировать интиму артерий или клеточные стенки. Согласно современным представлениям, роль ТГ, ЛПОНП в атерогенезе является важнейшей: из ЛПОНП образуются ЛППП, которые:
1) служат основным субстратом для образования высокоатерогенных ЛПНП;
2) будучи мелкими и жесткими частицами, способны инициировать локусы повреждения эндотелия артерий, в которых позднее образуются атеросклеротические бляшки.
Рис. 23. Классификация гиперлипидемий (ВОЗ, 2009)
Терапия статинами, ингибирующими конечный этап синтеза холестерина, остается единственным эффективным методом снижения уровня ЛПНП и является «золотым стандартом» лечения атерогенной дислипидемии. Во множестве рандомизированных исследований показана высокая эффективность статинов в отношении уменьшения концентраций ЛПНП и снижения частоты коронарных событий и внезапной коронарной смерти (на 25–40 %). Терапия статинами показана всем больным с высоким фатальным риском по шкале SCORE уровнями ЛПНП > 2,5 ммоль/л для риска > 5 %, уровнем ЛПНП > 3,0 для риска < 5 %. Однако терапия статинами практически не влияет на уровень ЛПОНП и триглицеридов и, кроме того, в 5-10 % случаев сопровождается развитием диспепсии и преходящими нарушениями печеночных проб, а в 0,5 % случаев — миопатией и развитием рабдомиолиза, риск которых увеличивается при назначении в комбинациях с фибратами и ниацином. У пациентов с НАЖБП, получающих статины, также повышен риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия при одновременном лечении амиодароном, клопидогрелем, глюкокортикоидами и другими широко применяемыми лекарственными средствами.
Блокаторы всасывания холестерина. Относительно недавно в медицинской практике появились препараты, уменьшающие реабсорцию холестерина из тонкой кишки, в частности — эзетимиб. Препарат блокирует белок-транспортер, переносящий холестерин с поверхности слизистой оболочки тонкой кишки в энтероциты. В рандомизированных исследованиях было показано, что назначение эзетимиба одновременно со статинами (розувастатином) является более эффективным в отношении снижения риска коронарной смерти и смерти от всех причин, чем монотерапия статинами. Кроме того, назначение эзетимиба в комбинации позволяет уменьшить дозы статинов, что улучшает общий профиль безопасности лечения гиперхолестринемии. Препарат также обладает низким потенциалом неблагоприятного лекарственного взаимодействия с фибратами, дигоксином, варфарином и оральными контрацептивами. Исследования, в которых изучается влияние эзетимиба на общую смертность и канцерогенез еще проводятся. На сегодняшний день единственным существенным препятствием к длительной терапии эзетимибом является стоимость лечения.
