Удвоение генетического материала обеспечивается механизмами митоза, а именно, деление соматической клетки и мейоза связано с делением половой клетки. Транскрипция, процессинг и сплайсинг происходят в ядре. В результате мессенжера РНК подготавливается генетическая информация к выходу в цитоплазму и к трансляции в рибосомах.
Процесс передачи генетической информации от ДНК с помощью различных типов РНК к полипептидам: белкам и ферментам – называется экспрессией генов.
Сам ген является только частью генетического локуса, в который также входят интроны, разделяющие экзоны, различные небольшие регуляторные участки, влияющие на интесивность и точность транскрипции.
У человека 50-100 тысяч генов. Сам ген имеет ряд свойств дискретности, стабильности, специфичности, дозированности действия и альтернативности вариантов – аллелей. В локусах при содержании идентичных аллелей определяется гомозиготный организм, а при различных аллелях – гетерозиготный организм.
Современная классификация мутаций включает генные, хромосомные, геномные мутации. Генетик Г. Меллер и его школа разработали концепцию генетического груза, который является частью наследственной изменчивости популяции с выявлением менее приспособленных особей, подвергающихся избирательной гибели в процессе естественного отбора. Источниками генетического груза служат мутации и сегрегационные процессы.
Генетический груз в популяции человека опасно высок.
В 1971 году в Париже на Международной конференции была принята идиограмма набора хромосом человека, на основании дифференциальной окраски хромосом солевыми растворами со строго заданным pH и определенным температурным режимом с последующей обработкой основными красителями или флюорохромами (акрихин, акрихин-иприт), а метод дифференциальной окраски хроматид основан на способности участка хромосомы, включающего бромдезоксиуридин и изменение состояния своей конденсации и окраски.
Цитогенетический анализ выявляет два класса изменений хромосом: геномные (числовые) и хромосомные (структурные) мутации. Геномные, хромосомные нарушения могут возникать спонтанно или путем индукции как в зародышевых, так и в соматических клетках.
По мнению авторов, среди причин внутриутробной смертности плода аномалии хромосом достигают 85–90 %, и если оценивать летальность зигот с момента оплодотворения, то среди клинических зарегистрированных беременностей имеют 42–45 % абортусов. Отмечено, что при дроблении зиготы, имплантации, в эмбрио– и фетогенезе высока эффективность отбора против геномных и хромосомных мутантов. Среди психических больных детей частота хромосомных аномалий достигает 12 %, детей с олигофренией – 15 % (Мутовии Г.Р., 1997).
Мутовин Геннадий Романович, профессор РГМУ им. Н.И. Пирогова, заведующий кафедрой клинической генетики педиатрического факультета РГМУ, определил границы диагностики, лечения и профилактики наследственных и врожденных заболеваний в настоящее время.
В неврологии имеются болезни, которые нельзя отнести к определенному разделу патологии, так как некоторые относятся к наследственным болезням, обусловленным хромосомными и генными мутациями. Носительство изменений генетического материала находится в половой клетке родителей или одного из них.
Наследственая предрасположенность к соответствующему заболеванию может и не проявиться, если не будет определенных неблагоприятных условий для организма. Это фактор наследственного предрасположения учитывается при ведении беременных женщин. Опыт работы невролога в акушерско-гинекологической практике показал, что выявленные астенические состояния у женщин в период беременности проявляются вследствие нервно-психического перенапряжения и преморбидного состояния и показали четкую корреляцию с патологией беременности и новорожденных (Немчин Т.А., Валунов O.A., Рыжков В.Д., 1991, 1992).
Методы клинической генетики в неврологии Методы клинической генетики многообразны, пришли из общей генетики, молекулярной биологии, биохимии и других областей биологии и медицины. Отсутствие единого подхода к генетическим заболеваниям привело к появлению разнообразных классификаций наследственных болезней, и некоторые классические неврологические болезни перекочевали в эти генетические классификационные рубрики.
Клинико-генеалогический метод заключается в составлении и анализе родословной, что позволяет определить наследственный или ненаследственный характер заболевания (признак), его моногенный или полигенный вариант наследования, а также установить принадлежность обусловливающего признак гена к той или иной группе сцепления (хромосоме) и частоту распространения гена в популяции.
Популяционно-статистический метод направлен на внутрисемейный анализ заболеваемости и изучение генов и генотипов в различных популяционных группах, что дает информацию о степени гетерозиготности и полиморфизма у человека. По закону Харди-Вайнберга сумма частот аллелей одного гена в генофонде популяций является постоянной величиной, где сумма генотипа аллелей данного гена также является постоянной величиной. Мутации могут передаваться потомству во многих поколениях, что приводит к генетической гетерогенности, лежащей в основе полиморфизма человеческих популяций.
Цитогенетический метод проводится у пробанда (лицо, обратившееся за генетической консультацией), его родителей, родственников и у плода при подозрении на хромосомное нарушение. Объектом исследования служат культуры лимфоцитов периферической крови, фибробластов кожи, клетки других тканей. Данный метод исследования позволяет установить количественный состав хромосомного набора и описать морфологические особенности индивидуальных хромосом набора.
Иммунологический метод используют при подозрении на наследственные иммунодефицитные состояния, на антигенную несовместимость матери и плода, для анализа сцепления генов и определения предрасположенности к болезням.
Методы аналитической биохимии применяются при подозрении на наследственные болезни обмена. На первом этапе проводят методы массового биохимического скринига (фенилкетонурию, гликогенозы, фрутоземию и др.)? на втором этапе применяют методы аналитической биохимии и молекулярной биологии, на третьем этапе – методы фракционирования и количественного анализа различных органических соединений, позволяющих выявлять маркеры определенных метаболитов аминокислотного, углеводного и липидного обменов.
Методы исследования молекулярной структуры ДНК используют для выявления генетической природы наследственных заболеваний. Это осуществляют методом флюоресцентной in situ гибридизации и ДНК-зондовой диагностики.
ДНК остается стабильной в течение всей жизни индивида, и с помощью ДНК-диагностики можно проводить эффективную пресимптоматическую, пренатальную и даже преимплатационную диагностику в первом триместре беременности.
В ДНК-диагностике выделяют несколько подходов: прямое выявление мутаций (протяженная делеция, инверсия, транслокация), определение точковых мутаций, не затрагивающих сайтов узнавания рестриктаз, изучение полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.
Генно-инженерными методами идентифицируются различные олигонуклеотидные последовательности – праймеры, которые являются базой данных, что в дальнейшем позволяет локализовать ген и охарактеризовать спектр мутаций.
