L- и D-изомеры чаще всего обладают несколько разными биохимическими и фармакологическими свойствами, что не удивительно, ведь в состав живых организмов как правило входит лишь один из двух изомеров каждого вещества.
Впервые леводопу синтезировал химик Казимир Функ в 1911 году (тот самый Функ, который выделил и синтезировал первые витамины и придумал само слово «витамин»). Два года спустя биохимику Магнусу Гугенхайму, работавшему в швейцарской лаборатории фирмы Рош, удалось выделить это вещество из садовых бобов Vicia faba (помните аюрведическую медицину?). Сам дофамин синтезировали еще раньше — в 1910 году, но за следующие 30 лет ни он, ни леводопа не привлекали к себе большого внимания. Неудивительно, ведь функция этих важнейших веществ в организме человека оставалась неизвестной.
Но все резко изменилось в 1938 году, когда Петер Хольтц с соавторами открыл фермент декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, которую позже так же назовут L-DOPA-декарбоксилазой. Эта и дальнейшие работы группы Хольтца позволили понять схему синтеза медиаторов-катехоламинов, что поставило леводопу и дофамин в ряд важнейших метаболитов мозга. Однако, еще ничто не говорило о роли самого дофамина, как медиатора.
Следующая важная веха в нейрофизиологии была пройдена в 1956–1957 годах, когда уже упомянутый нами Арвид Карлссон провел серию экспериментов, которые навсегда вписали его имя в историю.
В его экспериментах подопытные кролики вводились в состояние двигательного ступора сильнейшим транквилизатором — растительным алкалоидом резерпином. Внутривенное же введение леводопы приводило к тому, что опустившие уши и бесчувственно лежащие на полу клетки животные практически мгновенно вскакивали на ноги. Одновременно действие леводопы усиливалось блокаторами моноаминоксидазы — фермента, окисляющего дофамин.
Наконец, в начале 60-х австрийский нейрофармаколог Олег Харникевич обнаружил резкое снижение дофамина в стриатуме пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. После этого факты выстроились в логичную схему: дофамин необходим для поддержания двигательной активности организма, а леводопа — его прямой биохимический предшественник.
Подгоняемый желанием проверить эту теорию, Харникевич обратился к венскому невропатологу Вальтеру Биркмайеру, предложив ему 2 грамма леводопы для клинических опытов. Внутривенное введение леводопы приводило к быстрому, хотя и лишь временному улучшению состояния пациентов с болезнью Паркинсона. Эти первые опыты открыли новую эру в истории лечения нейродегенеративных заболеваний, сделав леводопу настоящим золотым стандартом в терапии болезни Паркинсона. Те надежды (и разочарования), которые вызвала леводопа в медицинском мире, были очень хорошо показаны в автобиографической книге Оливера Сакса, который лечил с ее помощью похожее заболевание — летаргический энцефалит. Вы могли видеть ее экранизацию, которая называется «Пробуждения» с великолепным Робертом де Ниро в главной роли.
Попадая в кровь, леводопа лишь частично всасывается в мозг, а оставшаяся часть метаболизируется до дофамина в периферической нервной системе, вызывая такие эффекты, как потерю аппетита, тошноту и увеличение артериального давления. Для того, чтобы их предотвратить, леводопу в препаратах совмещают с карбидопой — блокатором L-DOPA-декарбоксилазы. Эта мера снижает расщепление леводопы до дофамина в периферической нервной системе, а значит — увеличивает количество препарата, которое успевает дойти до головного мозга.
Странное лечение, которое работает
Кроме леводопы, которая в сочетании с карбидопой по-прежнему остается единственным эффективным препаратом для лечения заболевания, есть и еще одна надежда. Этому виду лечения в прошлом году исполнилось 30 лет, оно эффективно, оно позволяет ослабить самые жестокие двигательные симптомы, но… Никто до сих пор до конца не понимает, как оно работает. Этот метод называется: глубокая стимуляция мозга или DBS.
В DBS длинные и тонкие, толщиной в миллиметр электроды вживляют в мозг, подводя их к цели размером меньше кукурузного зерна, расположение которой тщательно выверено по данным томографии. Электроды обеспечивают мягкую электрическую стимуляцию субталамического ядра, что может привести к облегчению двигательных симптомов болезни Паркинсона. Около 10 000 страдающих этой болезнью человек в год по всему миру переносят DBS-операции. И уже накопилась статистика о более чем 140 000 человек с подобными имплантами. И тем не менее, пока что очень мало известно о том, как именно DBS восстанавливает нормальное функционирование моторных сетей головного мозга. Впервые такая операция прошла в 1987 году в Гренобле — и этот пациент до сих пор жив. Неудивительно, что сами врачи называют этот метод средним между наукой, искусством и шаманством.
«Мы просто взрываем мозг непрерывной стимуляцией. Самое удивительное, что такое грубое вмешательство так хорошо помогает, — говорит Джилл Острем, невролог из Университета калифорнии в Сан-Франциско (UCSF). — Представьте, что мы могли бы сделать, если бы мы могли вмешиваться более тонко и индивидуально».
Новая надежда
Была и еще одна идея, как помочь пациентам с болезнью Паркинсона. Действительно, если какая-то часть нейронов погибла, может быть, пересадить туда новые? Донорские. Конечно, никто не говорит о том, чтобы пересаживать пациенту целый кусок мозга умершего человека, трансплантация мозга пока что невозможна. Но если ввести в черную субстанцию просто культуру подходящих нейронов? Может быть, они приживутся? Такие эксперименты ведутся уже четверть века.
Не так давно шведские медики сообщили о смерти пациента, который прожил с донорскими нейронами целых 24 года. Уже через три года пациенту оказалась не нужна леводопа. Более того, через десять лет после трансплантации развившиеся тогда методы нейровизуализации показали, что функция дофамина и вновь образовавшиеся нейронные связи еще сохранялись.
Вместе с тем, ученые отмечают, что постепенно положительный эффект от трансплантации сошел на нет, после того, как болезнь распространилась на другие области мозга. К тому же, чужие нейроны — это чужие нейроны. Но за последние десять лет клеточные технологии совершили огромный рывок, и нам уже не нужны нейроны другого человека: мы можем выращивать собственные. Это стало возможным после работ Синьи Яманаки из Японии, который научился получать из обычных клеток, например, кожи, стволовые клетки — а уж из них мы можем вырастить что угодно. Например, дофаминергические нейроны черной субстанции. Неудивительно, что Яманака в 2012 году получил Нобелевскую премию. Прорыв в лечении болезни Паркинсона состоялся тоже в Японии.
В самом конце 2017 года в Японии было объявлено о наборе в экспериментальную группу добровольцев для тестирования принципиально нового способа лечения болезни Паркинсона. Это стало возможным после громкого успеха более чем двухлетнего испытания метода на макаках, опубликованного в одном из августовских номеров авторитетнейшего журнала Nature за 2017 год. Авторы из японского Университета Киото и шведского Университета Лунда получили 11 линий клеток-предшественников дофаминергических нейронов, перепрограммировав клетки от здоровых людей (восемь человек) и пациентов с болезнью Паркинсона (три), а затем имплантировали их в мозг 11 яванских макак с моделью заболевания. В этой модели в мозг макак вводили нейротоксин, который разрушает дофаминергические нейроны черной субстанции и вызывает симптомы болезни Паркинсона. Результаты эксперимента имели два важнейших аспекта: во-первых, трансплантация человеческих дофаминергических нейронов, долгосрочно улучшила симптомы болезни на 40–55 % (улучшение продолжалось 21 месяц), а во-вторых — минимум на протяжении 24 месяцев ни на позитронно-эмиссионной, ни на магниторезонансной томограммах не обнаруживались какие-либо новообразования. Второй результат даже более важен, ибо то, что трансплантация нейронов вызывает улучшение у больных Паркинсоном известно давно, а вот избавиться от плюрипотентности промежуточных клеток удается не всегда, и тогда в месте трансплантации новых клеток возникают опухоли.
