Основа виролитической терапии зиждется на исключительной избирательности, которую вирусы проявляют при инфицировании и уничтожении раковых клеток. Сама природа раковых клеток делает их чрезвычайно чувствительными к вирусной инфекции: раковые клетки бесконтрольно делятся и отличаются чрезвычайно высокой метаболической активностью, демонстрируя, таким образом, снижение способности к апоптозу и к врожденному иммунному ответу на вирусную инфекцию. В то время как нормальные клетки снижают метаболическую активность, активируют сигнальные пути апоптоза и блокируют клеточный цикл в ответ на вирусную инфекцию, раковые клетки свое поведение не меняют, не замечая инфицирования (Pikor, Bell, Diallo, 2015). Это идеальные условия для роста вирусов, особенно ослабленных для роста в нормальных клетках. Следовательно, онколитические вирусы являются специфическими реагентами, атакующими раковые клетки и распространяющимися в опухоли от одной клетки к другой. Стало ясно, что прямое литическое воздействие вирусов на раковые клетки – это всего лишь одна составляющая их терапевтического эффекта; цитолиз инфицированной клетки высвобождает вирусные и клеточные антигены, которые могут стимулировать противоопухолевый иммунный ответ, некоторые противораковые вирусы модифицируют так, чтобы в них присутствовали дополнительные гены, например активаторы иммунитета, которые усиливают эти эффекты (Lichty et al., 2014).
Давайте для примера возьмем Т-век. Он, как и вирус Мартузы, имеет своим прототипом вирус простого герпеса типа 1, но был ослаблен не мутацией гена ТК, а делецией в гене нейровирулентности, который кодирует белок γ34.5. Мутантный вирус не вызывает заболевания у подопытных животных или вызывает ее в очень легкой форме и не переходит в латентное состояние в клетках нервной системы, то есть лишен свойства, необходимого для заболевания простым герпесом. Таким образом, лица, получившие лечение таким вирусом, не подвергаются опасности, и им не грозит реактивация вируса герпеса после лечения. Т-век был усовершенствован: во-первых, был удален ген, отвечавший за избегание иммунного ответа, и был введен человеческий ген, кодирующий GM-CSF (колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов), цитокин, стимулирующий иммунный ответ. Обе эти модификации повысили иммуностимулирующие свойства вируса. В опытах на животных инокуляция вируса в опухоли приводила к их эрадикации (Liu et al., 2003). Инъецированная опухоль инфицируется вирусом, который распространяется по опухолевым клеткам, последовательно убивая их, что приводит к сморщиванию опухоли и часто к ее регрессу. Удивительно, но сморщиванию подвергаются и удаленные части опухоли, в которые инъекции не делали. Это происходило в ответ на стимуляцию иммунных реакций, направленных против опухолевых клеток. Таким образом, противоопухолевое лечение сочетает лизис инфицированных вирусом опухолевых клеток и стимуляцию противоопухолевого иммунитета.
Множество доступных для такого применения вирусов открывают массу возможностей для онколитической терапии опухолей. Вирус миксомы, поксвирус Южной Америки (эндемичный теперь для кроликов), не поражает нормальные человеческие клетки из-за межвидового барьера, но он реплицируется в клетках опухолей человека и лизирует их, если эти клетки неспособны на адекватный противовирусный ответ. Вероятно, еще более многообещающий результат был получен при работе с эдмондстонским штаммом вируса кори (MV-Edm), вирусом, используемым при противокоревой вакцинации. Несмотря на ослабление, этот вирус демонстрирует достаточную эффективность и высокую специфичность при уничтожении опухолей на доклинической стадии у некоторых животных, которым перевивали клетки человеческих опухолей (Bell, 2014), а ученые клиники Мэйо впервые в истории провели клинические испытания модифицированного MV-Edm для лечения миеломной болезни (Russell et al., 2014). Это одна из наиболее распространенных злокачественных гематологических опухолей с пятилетней выживаемостью 40 % больных. Диссеминация опухолевых клеток в костном мозге и очаговые поражения раковыми клетками костной ткани – главные клинические признаки миеломной болезни. Рассел и его коллеги лечили двух пациентов большими дозами модифицированных вирусов в форме внутривенных вливаний; ответ на лечение оказался благоприятным, причем в одном случае наступила полная ремиссия. Ученые очень изящно показали, что лечебный вирус проявил высокую избирательность, поражая только опухолевые клетки. Геном лечебного вируса был создан так, чтобы он включался в человеческий ген, кодирующий белок симпорта йодида натрия. Инфицированные клетки экспрессируют этот белок и активно аккумулируют йод. На томограммах инфицированные клетки выявляют, используя радиоактивную метку – йод-123. Только клетки плазмоцитомы накапливали радиоактивный изотоп йода, что указывает на то, что вирус атакует исключительно опухолевые клетки. В будущем ученые смогут вводить больным виролитический вирус в сочетании с изотопом йода-131. Таким способом удастся усилить эффект лечения, присоединив к нему лучевую терапию, так как 131I является мощным источником бета-излучения.
Конечно, сейчас мы переживаем самый ранний период онколитической виротерапии, период ее зарождения. Использование человеческих вирусов, таких как MV-Edm, сочетается с некоторыми недостатками, среди которых большую роль играет тот факт, что большинство из нас были вакцинированы против вируса. Таким образом, эффективность лечения будет ограничена только теми больными, у которых имеется поражение иммунитета. Тем не менее открытие того факта, что вирусы, которые считаются серьезными патогенами для людей, могут, благодаря человеческому гению и изобретательности, стать прекрасными инструментами, способными излечивать рак, перевернуло наше к ним отношение. Остается подождать, до какой степени эти новые средства смогут заменить скальпель хирурга, облучение и лекарственную химиотерапию. Понимание того, что вирусное лечение может непосредственно убивать опухолевые клетки, а также косвенно осуществлять иммунотерапию, открывает перед нами невиданные ранее возможности. Новые иммунологические методы лечения злокачественных новообразований обещают революцию в онкологии, и, несомненно, есть возможность воспользоваться синергизмом этого лечения и онколитической вирусной терапии (Ascierto, Marincola, Atkins, 2015).
Глава 16
Заключение: человечество и вирусы
Мы рассмотрели многочисленные примеры того, как вирусы «служат» своим хозяевам. Ни в одном случае, будь то наличие генов токсина у патогенного холерного вибриона или синцитинов, способствующих развитию плаценты у млекопитающих, нельзя выявить какую-то цель. Все эти гены и белки являются результатом естественного отбора, действующего на фенотип, определяемый набором случайных генетических вариантов; эволюция пользуется случайными редкими событиями – у нее нет намерений и перспективных планов. Применение вирусов в качестве лечебных средств, с другой стороны, является запланированным и осознанным действием. Это самоочевидно, но при ближайшем рассмотрении этот факт лишь подчеркивает уникальность отношений людей и вирусов.
Люди поменяли правила игры: принцип Черной Королевы работает для нас по-другому. Мы не позволяем эволюции определять наши отношения с вирусами. Люди не полагаются на генотипические изменения и на отбор самых приспособленных в гонке вооружений с вирусными патогенами. Разработка антиретровирусных лекарств для борьбы с ВИЧ-1 (глава 9) стала одним из примеров. Как красноречиво говорит об этом Джозеф Генрих в своей, вышедшей в 2015 году книге, «секрет нашего успеха» заложен в человеческом интеллекте, в наших когнитивных способностях и в нашей развитой человеческой культуре. Мы общаемся, сотрудничаем и накапливаем знания, которые затем передаем из поколения в поколение. Это продукты культурной эволюции, которые отличают нас от всех других видов, включая высших обезьян, наших двоюродных братьев. Отношения вируса и хозяина определяются взаимодействием вируса с клетками и популяциями индивидуальных хозяев. Вирусы, инфицирующие людей, вынуждены бороться с производным коллектива человеческих индивидов, с человеческой культурой, а это очень неприятный вызов. Когда зоонозный вирус обрушивается на человеческую популяцию, он не только инфицирует нас – человека за человеком, он инфицирует и наше общество. Если линия вируса успешно инфицирует человеческую популяцию, ей приходится сталкиваться не только с врожденной и адаптивной иммунной защитой, но и с негенетической адаптацией, которую призывает себе на помощь наша сложная и многогранная человеческая культура.
