Циркулировавший до этого эпидемический вирус H2N2, по сути, с течением времени развился в два генетически разнородных генетических таксона типа H2N2. Представляется, что эти вирусы продолжают циркулировать в человеческой популяции и после пандемической вспышки гриппа типа H3N2. Филодинамика возникновения и быстрого распространения нового пандемического вируса была сложной. В то время как первые штаммы H3N2 получили все свои H2N2 гены от одного из двух циркулирующих таксонов вирусов H2N2, штаммы, возникшие позднее, имели генные сегменты, полученные от обоих таксонов. Ученые сделали вывод, что происходило не одно, а множество перемещений этих генов между циркулирующими штаммами, что и сыграло решающую роль в быстрой эволюции нового пандемического штамма (Lindstrom, Cox, Klimov, 2004).
Эпидемия гриппа: одежда по сезону
Грипп чаще встречается в виде сезонных эпидемий, в зимние месяцы, в регионах с умеренным климатом в Северном и Южном полушариях. Факторы, управляющие этой сезонностью, неизвестны. Высказывалось предположение, что такие погодные условия благоприятствуют передаче вируса между хозяевами – возможно, благодаря более тесному контакту между людьми, проводящими в зимние месяцы больше времени в закрытых помещениях. Другие ученые считают причиной сезонное ослабление иммунитета или дефицит витамина D в связи с укорочением светлого времени суток. Некоторые или все эти факторы могут играть большую или меньшую роль. Выяснено, что эпидемии гриппа среди птиц возникают во время, предшествующее миграции, когда птицы сбиваются в группы после рождения восприимчивых к гриппу птенцов, поэтому весьма вероятно, что поведенческие факторы, влияющие на передачу вирусов, являются основными в определении сезонности инфекции (Nelson, Holmes, 2007). Было установлено, что тиглем человеческого гриппа являются субтропические области Восточной и Юго-Восточной Азии. В этих областях эпидемии не следуют сезонным циклам, и вирус может быть выделен в любое время года. Представляется вероятным, что линии вирусов гриппа постоянно циркулируют в этом регионе и сеют семена эпидемий, распространяющихся в зоны с умеренным климатом.
Эволюция генотипов и фенотипов вируса гриппа, происходящая во время эпидемий, является главной проблемой в их безграничной возможности вызывать эпидемии у людей. Мы принимаем как догму, что постоянство ежегодных эпидемий стало возможным благодаря способности вирусов избегать воздействия иммунитета хозяев путем образования новых штаммов. Геном циркулирующего во время эпидемии вируса гриппа находится в организме хозяина под сильным давлением отбора. Это давление является орудием гонки вооружений: если у хозяина сохранена иммунологическая память об инфицировании тем же или близкородственным вирусом, находящиеся на страже антитела быстро нейтрализуют вирус сразу после инфицирования. Поэтому на вирусы действует сильное диверсифицирующее давление, которое благоприятствует вирусам с измененными антигенами. Такие вирусы не распознаются иммунной системой хозяина и становятся объектами положительного отбора. Только те вирусы и содержащаяся в них генетическая информация, которые избегнут нейтрализации, смогут обеспечить непрерывность передачи в популяции жертв. Вирус создает необходимое генетическое разнообразие в форме мутаций поверхностных гликопротеинов ГА и НА. Доминантные эпитопы белка нейраминидазы обнаруживаются в наиболее далеко выступающем участке белка ГА, называемом HA1. Эта часть вирусной частицы наиболее важна в определении ее антигенности, именно она распознается и связывается защитными антителами. Исторически HA1 всегда был самым исследованным белком вируса гриппа, как с точки зрения филогенеза, так и с точки зрения иммунологии. Каждый год собирались и исследовались нуклеотидные последовательности для выяснения генетической эволюции циркулирующего вируса гриппа. Внимательному изучению подверглись и защитные антитела, распознающие HA1; на этом белке были выявлены пять главных эпитопов, частей белка, на которые предпочтительно нацелены антитела. Именно здесь разыгрывается первая стадия гонки вооружений.
Принято считать, что это давление отбора вызывает изменение антигенного состава капсида в результате постепенных мутационных изменений в эпитопах HA1. Результатом является такое же постепенное ослабление иммунного ответа хозяина, что служит главным источником конкурентного преимущества, которое движет эволюцию эпидемических штаммов вируса гриппа. Дрейф антигенов вместе с ослаблением иммунологической памяти в популяции хозяев и доступность новых хозяев – фундаментальная необходимость для сохранения и распространения эпидемических линий вируса гриппа. При отсутствии эволюции антигенов и ускользании от действия иммунитета вирус столкнется с уменьшением восприимчивости популяции хозяев к инфекции. В такой ситуации может повыситься групповой иммунитет и доля хозяев, восприимчивых к инфекции, станет ниже критического порогового уровня. Возможно, это противоречит здравому смыслу, но для того, чтобы популяция выжила в борьбе с хищничеством возбудителя инфекции, совершенно необязательно, чтобы все индивиды в популяции имели иммунитет к инфекции. Если к инфекции устойчива просто значительная доля индивидов, то прервется цепь передачи инфекции в популяции в связи с малым числом восприимчивых хозяев, и эпидемия самопроизвольно угаснет. Патоген может существовать в этих условиях, время от времени вызывая эпидемии, если находит восприимчивую к инфекции популяцию, которая может поддержать распространение вируса. С другой стороны, некоторые патогены – и вирус гриппа A входит в их число – обладают способностью поддерживать эпидемическую вспышку, изменяя в ее ходе свои свойства с такой живостью, что всегда находятся восприимчивые индивиды, за счет которых и продолжается эпидемия. Как еще может грипп находить восприимчивых жертв, если он успешно поражает (и делает иммунными) значительную долю населения мира ежегодно? Каждый год мы страдаем от нескольких «простуд», возникающих от инфицирования генетически различными вирусами, в отношении которых мы не обладаем иммунитетом. Однако каждый год в сезонных эпидемиях гриппа преобладают только один или два штамма, при исключении всех других. Таким образом, эпидемии гриппа представлены распространением и эволюцией индивидуальных генетических линий.
Вирус гриппа A идеально оснащен для того, чтобы сохранять потенциал для эпидемического распространения. Для этого он прежде всего должен находить восприимчивых жертв. Для того чтобы это стало возможно, вирус гриппа использует две стратегии. Первая заключается в использовании быстрых мутаций и селекции в условиях давления, оказываемого иммунным ответом в популяции хозяев. Постепенная, но неуклонная эволюция, производимая антигенным дрейфом, сочетается с сезонными эпидемиями вирусов определенных штаммов. Второй эволюционный механизм, антигенный сдвиг, включает в себя резкие и массивные изменения патогенности и антигенных свойств путем блочного обмена генетической информацией между разными линиями вируса. Генетический дрейф в первую очередь порождает появление антигенно разнородных штаммов вируса, которые ежегодно запускают эпидемии гриппа. Они в достаточной степени отличаются от своих предковых эпидемических штаммов, чтобы избежать воздействия иммунного ответа, но представляется, что популяция хозяев все же получает некоторую пользу от того, что уже «видела» похожий штамм в предыдущем году. Антигенный сдвиг в штаммах вируса гриппа представляет собой радикальное изменение, в ходе которого вирус в антигенном отношении становится совершенно непохожим на вирус-предшественник. Эти вирусы вызывают пандемии и являются источником больших проблем для общественного здравоохранения.
