Зарождение сезонных эпидемий
Восточную и Юго-Восточную Азию считают «кузницей» вируса гриппа человека и эпицентром возникновения эпидемий гриппа. Точная природа событий, приводящих к распространению ежегодных эпидемий гриппа на местности с умеренным климатом в Северном и Южном полушариях, оставалась не вполне ясной. Зарождаются ли сезонные эпидемии локально, запуская следующую эпидемию, или ежегодные эпидемии возникают в субтропической Азии, а затем оттуда распространяются на другие географические ареалы? Недавно на этот вопрос был получен ответ, во всяком случае для вируса H3N2. Ученые предприняли антигенный и генетический анализ 13000 подтипов вируса A (H3N2) с шести континентов за пятилетний период между 2002 и 2007 годами (Russell et al., 2008). Полученные данные показали, что грипп циркулирует в Восточной и Юго-Восточной Азии в течение всего года в виде перекрывающихся по времени эпидемий. Это ведьмино варево сеет ежегодные эпидемии гриппа во всех остальных регионах мира. Это имеет большое значение для наших взглядов на эволюцию вируса гриппа. Если ежегодные эпидемии всякий раз зарождаются в Восточной или Юго-Восточной Азии, то отсюда следует, что эволюция вируса гриппа за пределами своей азиатской колыбели во время эпидемий не окажет влияния на долгосрочную эволюцию этого вируса. Все генетические инновации, имеющие долгосрочные последствия для линий вируса, ограничены эпидемиями в восточном регионе. Остается неясным, в какой степени обе – генетическая и антигенная – эволюции гриппозного генома внутри региональной сезонной эпидемии могут иметь значение для патогенеза заболевания. Возможно ли, что в некоторых условиях сезонная эпидемия может возникнуть из предыдущей и локально? Представляется, однако, что в типичных случаях механизм возникновения ежегодных эпидемий H3N2 возвращает нас к источнику вируса в Юго-Восточной Азии. Это напоминает о важности постоянного наблюдения за вирусами гриппа, циркулирующими в этом регионе, потому что тогда мы сможем с определенной степенью уверенности предсказывать, насколько скоро они посетят наши родные пределы.
Эти знания об эволюции гриппа и дрейфе антигенов имеют большое значение для нашей способности интерпретировать ежегодные эпидемиологические данные о вспышках и предугадывать возможную филодинамическую траекторию циркуляции подтипов вируса гриппа. Наша уверенность в способности экспертов ВОЗ предсказывать штаммы, которые могут вызвать эпидемию следующего года, никогда не была столь высокой; вакцины, изготовленные для наступающих гриппозных сезонов, обычно вполне соответствуют циркулирующим штаммам (если не считать ошибки, сделанной в 2014 году). Риск антигенного сдвига, однако, всегда присутствует, и этот сдвиг может угрожать кризисом общественного здравоохранения до того момента, когда будет изготовлена адекватная вакцина. Грипп не только чрезвычайно изобретателен в генетическом отношении, он пользуется также и техническими и общественными достижениями своих хозяев. Новым пандемическим штаммам не нужны посадочные талоны, в наше время они могут беспрепятственно путешествовать самолетами, распространяясь с небывалой скоростью, способны в течение нескольких недель, а то и дней, посеять региональную эпидемию в любом густонаселенном городе или транспортном узле (Lemey et al., 2014).
Пандемический грипп: голый император
Ни одно суждение о человеческом вирусе гриппа A не будет полным без учета пандемических вирусов, которые возникают с завидной периодичностью и наполняют гриппозный пул свежими генами. Непредсказуемость определяется самой их природой; они возникают не в результате постепенного эволюционного процесса, но в виде стохастических событий, в результате массивной перетасовки генов между вирусами разных линий. Вирусы гриппа – это изощренные экспериментаторы, объединяющие и модифицирующие генетические ресурсы, в данном случае целые генные сегменты в повторяющихся циклах бета-тестирования. Пользуясь покерной терминологией, мы можем сравнить это со сбросом множества карт в надежде набрать выигрышный расклад. Такая тактика редко приводит к успеху. Больше всего мы озабочены пандемическими вирусами, которые обладают новыми комбинациями подтипов гемагглютинина и нейраминидазы. Это именно те вирусы, которые обладают наибольшим пандемическим потенциалом, потому что иммунная система хозяев никогда прежде их не видела, и в популяции отсутствует иммунитет к новым штаммам. Это команда мечты генов вируса гриппа, редкое сочетание талантов, которое может без особых предварительных тренировок стать глобально доминирующим эпидемическим вирусом. Перетасовка генов между вирусами может происходить чаще, чем мы думаем. Вирусы с внутритиповыми перемещениями генов обычно обнаруживаются в составе вирусных групп, циркулирующих в популяции во время сезонных эпидемий. Успешный вирусный геном, однако, должен быть хорошо смазанной машиной для того, чтобы принять эпидемическую форму. Даже генетические перемещения между близкородственными штаммами, циркулирующими при сезонных эпидемиях, приводят к значительной диверсификации перед лицом давления отбора. Отбор оказывает это давление на весь геном, а сам отбор и его давление обусловлены относительной несовместимостью новых ансамблей вирусных генов (Neverov et al., 2014). По определению вирусы с пандемическим потенциалом являются продуктами перемещения генов между радикально отличающимися друг от друга вирусами. Вероятно, что создание жизнеспособной и успешной команды генных сегментов при внутритиповом их перемещении происходит очень редко. Эпидемический потенциал новых пандемических штаммов определяется не только рекомбинацией антигенных ГА и НА; на него также влияет возникновение других генных сегментов. Детерминанты вирулентности и патогенности вируса гриппа являются сложными, и их трудно распределить по определенным генным сегментам новых пандемических типов.
Для наглядности давайте займемся пандемическим вирусом 2009 года H1N1. Когда этот вирус возник, генетики-вирусологи и эпидемиологи имели в своем распоряжении знания и данные, не доступные в прежние времена. Предыдущая пандемия гриппа разразилась в 1968 году, виновником ее был штамм H3N2; то было время, когда не существовало большей части наших современных молекулярных технологий. Понимание природы вируса, вызвавшего пандемию 2009 года, интересно и само по себе, а кроме того, позволяет извлечь замечательное знание об эволюции других эпидемических и пандемических штаммов вируса гриппа за истекшие 100 лет.
Пандемия гриппа H1N1 2009 года началась в марте: весьма поверхностный абзац в «Еженедельном докладе о заболеваемости и смертности» Центров по контролю заболеваемости гласил: «Есть сообщения о появлении похожего на грипп заболевания в Вера-Крусе, Мексика». 17 апреля был зарегистрирован случай атипичной пневмонии в штате Квахака, а двое детей в двух разных графствах Южной Калифорнии заболели тяжелым гриппом. К 23 апреля власти сообщили, что случаи заболеваний в Мексике были обусловлены свиным гриппом A (H1N1) – штаммом S-OIV. Заболевания свиным гриппом, особенно среди людей, работающих на свинофермах, встречаются нередко. Каждый год центры по контролю заболеваемости сообщают об одном-двух случаях (множество других, вероятно, протекают незамеченными), но заболевание редко передается другим людям. Калифорнийские дети не имели контактов со свиньями, поэтому они, вероятнее всего, заразились от контакта с людьми. Передача этого вируса от человека к человеку тоже имела место: вскоре появилось сообщение, что в геноме вируса наблюдается перемещение с уникальным сочетанием генных сегментов – это были классические признаки появления пандемического вируса. 29 апреля «Нью-Йорк Таймс» сообщила, что ВОЗ повысила уровень готовности к пандемии гриппа до пятого уровня, оставался всего один шаг до объявления тревоги. Возникла реальная вероятность пандемии. В Мексике к тому времени было зарегистрировано уже 166 смертей, тревога была так велика, что 176 футбольных матчей в разных городах проходили на пустых стадионах. Были также случаи заболевания в других графствах Калифорнии и в Техасе, грипп поразил учеников и учителей одной школы в Нью-Йорке и вызвал несколько случаев заболевания в Канаде. Сцена для пандемии была готова, хотя власти медлили с быстрым выделением штамма и срочным изготовлением вакцины для ограничения скорости распространения гриппа. Госпитали Нью-Йорка были переполнены больными, считавшими, что у них свиной грипп (хотя у большинства его не было). К началу мая была поражена двадцать одна страна в Северной и Южной Америке, Европе, на Среднем Востоке и в Азии. В более чем 80 % случаев заражение можно было проследить от путешественников, возвращавшихся из Мексики. Вирус буквально облетел мир всего за один месяц. 6 июля 2009 года ВОЗ объявила о пандемии гриппа. К середине октября гриппом H1N1 переболели 22 миллиона американцев, из которых сто тысяч были госпитализированы. От гриппа умерли четыре тысячи человек. Пандемия продолжалась до 10 сентября 2010 года, когда ВОЗ объявила о постпандемической фазе. Всего в мире от свиного гриппа умерли 200 тысяч человек, а от осложнений умерли еще 200 тысяч.
