Белки главного комплекса гистосовместимости класса I, экспрессируемые на поверхности клеток организма-хозяина, отвечают за активацию цитотоксических T-клеток, оповещая их о том, что какая-то клетка продуцирует чужеродные антигены а следовательно, должна быть атакована и уничтожена. Подавление экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости класса I и его сигнальной функции осуществляется по меньшей мере двумя генами цитомегаловируса. Их функцию можно скорее уподобить маскировке инфицированных клеток, нежели бомбардировщику-невидимке, который уничтожает сам радар. Такое подавление распознающей активности главного комплекса гистосовместимости постоянно обнаруживают как функцию многих вирусов, и это подавление является одним из основных признаков, присущих инфицированным клеткам. В самом деле, иммунная система хозяина распознает комплексы гистосовместимости как таковые, а клетки, лишенные белков главного комплекса гистосовместимости, распознаются и становятся мишенями для клеток – естественных киллеров. Цитомегаловирус, однако, является подлинным виртуозом этого жанра – иммунного обмана. Мало того, цитомегаловирус сделал еще один шаг вперед в этом искусстве; он не только подавляет экспрессию главного комплекса гистосовместимости (эту стратегию хозяин способен обнаружить), он также заставляет клетку экспрессировать на своей поверхности нефункциональный гомолог комплекса гистосовместимости. Эта тактика позволяет обмануть естественные киллеры; они принимают этот комплекс за настоящий, и инфицированная клетка остается нетронутой.
Тенденция усваивать гены клеток-хозяев и кроить их в соответствии со своими нуждами наблюдается у всех представителей семейства вирусов герпеса и крупных ДНК-содержащих вирусов, но цитомегаловирус является в этом отношении эталоном. Его геном содержит пятнадцать семейств генов, каждое из которых возникло благодаря дупликации генов и представлено 2–14 копиями. Это создало возможность диверсификации функций генов в параллельно возникших копиях исходного гена. Эти дупликации чаще всего вовлекают гены, захваченные в хромосомах хозяина, а подавляющее большинство их кодируют белки, позволяющие избегать воздействия иммунной системы хозяина. Эти функции обеспечивают успешную острую инфекцию, а затем поддерживают устойчивое существование вируса в клетках, несмотря на иммунологическую защиту хозяина. Представляется, что, несмотря на гораздо меньшую частоту мутаций, чем у РНК-содержащих вирусов, эти крупные ДНК-содержащие вирусы выказывают незаурядную эволюционную живость и склонность к инновациям.
Действительно, адаптивные изменения в РНК-содержащих вирусах поддерживаются высокой частотой мутаций (на фоне быстрых циклов репликации и при достаточно большой численности популяции хозяев), но вирусы, содержащие двойную спираль ДНК, выбирают иную тактику. Как мы уже видели, они пользуются многими другими механизмами для осуществления эволюционных изменений, необходимых для ведения беспощадной гонки вооружений со своими хозяевами. При этом вирусы пользуются преимуществами, находящимися в их распоряжении; в отличие от РНК-содержащих вирусов они содержат в своих геномах большое число генов. В то время как РНК-содержащие вирусы с высокой скоростью мутируют на нуклеотидном уровне, крупные вирусы бегут, стоя на месте, пользуясь выражением Черной Королевы; вирусы герпеса склонны к ошибкам при поддержании цельности своего геномного хозяйства. Это допускает осуществление неупорядоченных дупликаций и обменов генетическим материалом с хромосомами клеток-хозяев. В самом деле, если снова прибегнуть к аналогии Черной Королевы, они большую часть времени идут, но иногда совершают гигантские скачки, позволяющие им хотя бы на один шаг опередить в гонке организм хозяина. Такие события могут происходить относительно редко или часто; предсказать это точно невозможно, так как мы являемся свидетелями только тех событий, что происходили с предками современных линий вирусов герпеса. Более того, в геномах линий отражены только успешные генетические изменения. В любом случае эти рекомбинации обеспечивают вирусы герпеса основой для выраженной генетической вариабельности, которая может быть затем окончательно отрегулирована дальнейшими мутационными изменениями. Все эти механизмы вместе обеспечивают высокоточную адаптивную эволюцию, которая отчетливо видна во взаимоотношениях вирусов герпеса и их сегодняшних природных хозяев.
Эволюция поксвирусов
Poxviridae, или поксвирусы, являются представителями группы крупных ядерно-цитоплазматических ДНК-содержащих вирусов, которые все вместе образуют порядок Megavirides (Colson et al., 2013). В этот порядок входят вирусы семейств Poxviridae, Asfaviridae, Iridiviridae, Ascoviridae, Phycodnaviridae, Mimiviridae и Marseilleviridae. Подобно вирусам герпеса, поксвирусы обладают большими геномами, многие из которых достигают длины 360 тысяч пар оснований. Соответственно, сложны и их комплементарные гены. С вирусами герпеса поксвирусы сближает и то, что все члены этого семейства тоже обладают набором ядерных генов, самым низшим общим генетическим знаменателем поксвирусов, сохраненным в аминокислотных последовательностях, унаследованным от самого недавнего общего предка. Общим с вирусами герпеса является также и то, что этот набор генов занимает центральное положение в вирусной хромосоме, а гены, расположенные ближе к концам хромосомы, сообщают вирусу дополнительную функциональность. Эти дополнительные варианты моделей поксвирусов облегчают освоение новых способов существования. Эти дополнительные гены образуются также за счет дупликации и эволюционной дивергенции или были захвачены из геномов клеток хозяина либо из геномов других вирусов. Так же как у вирусов герпеса, периферические участки их больших геномов являются менее консервативными и в большей степени толерантными к геномным экспериментам. В большинстве случаев эти дополнительные функции обеспечивают избегание вирусами антивирусного и иммунного ответа хозяина. Некоторые дополнительные гены, называемые «генами круга хозяев» или host range genes, адаптируют вирус так, чтобы он успешно реплицировался в клетках определенных хозяев (Hughes, Friedman, 2005; McFadden, 2005).
Как уже было сказано выше, за несколькими исключениями (одним из них, несомненно, является HSV-2, второй вирус простого герпеса, который передается между разными биологическими видами) линии вирусов герпеса остаются верными своему единственному природному хозяину. Каждый из них эволюционировал со своим конкретным хозяином и его предками в течение миллионов лет. Это утверждение подкрепляется абсолютной конгруэнтностью филогенетических деревьев, которые мы составляем для того, чтобы проиллюстрировать эволюцию позвоночных, и деревьев, которые мы выводим из генетического родства современных вирусов герпеса. Поксвирусы, в отличие от вирусов герпеса, не эволюционировали со своими хозяевами в течение миллионов лет; их эволюционные деревья не отражают филогению их хозяев. В своих вкусах и склонностях в отношении выбора хозяев поксвирусы отличаются большей универсальностью; действительно, многие поксвирусы инфицируют животных более чем одного биологического вида, и эту способность можно приписать присутствию в их геномах множества дополнительных host range genes. Вместо того чтобы эволюционировать с одним хозяином и следовать за его дивергенцией, поксвирусы перемещаются между разными видами, и эти перемещения проявляются заболеваниями все новых и новых хозяев. Такая эволюционная живость напоминает живость РНК-содержащих вирусов, например вирусов гриппа или кори, которые на протяжении своей эволюции вторгались в хозяев разных биологических видов. Поксвирусы, так же как вирусы гриппа и кори, вызывают острые инфекции, которые либо ликвидируются иммунной системой хозяина, либо приводят к его смерти. Как таковые и подобно другим эпидемическим вирусам, они в своем распространении опираются на постоянно присутствующую доступность новых жертв для поддержания собственной популяции и эндемичности (Black, 1975). Эти вирусы смогли стать эндемичными для людей после того, как плотность населения в человеческих популяциях стала достаточной для этого. В этом отношении поксвирусы фундаментально отличаются от вирусов герпеса по способу существования и по способу эволюции.
