Помня об этих наблюдениях и зная, что многие направляемые HLA мутации избегания иммунного ответа снижают приспособленность вирусов к хозяину, ученые решили разобраться, действительно ли такой тип адаптации вируса может привести к снижению вирулентности. Пэйн и его коллеги (2014) выбрали для исследования эпидемию в Южно-Африканской Республике и Ботсване, двух тяжело пораженных странах, в которых эпидемия ВИЧ-1 началась в разное время. Ученые рассудили, что если происходила адаптация вируса, то она будет наиболее очевидной именно в популяциях с такой высокой заболеваемостью. Результаты оказались поразительными; они показали, что ВИЧ-1 эволюционирует удивительно быстро в ответ на давление иммунной системы, производимое HLA класса I. Обнаружение известных мутаций избегания иммунного ответа при ВИЧ-инфекции на фоне двух эпидемий подтвердило, что вирус адаптировался: частота встречаемости адаптивных вариантов с мутациями избегания была значительно выше в Ботсване, где эпидемия свирепствовала дольше, чем в ЮАР. Хотя несколько наиболее благоприятных HLA-B-аллелей сохраняли защитные свойства в ЮАР, где обладание ими коррелировало со сниженной вирусной нагрузкой, они уже не обладали защитными свойствами в Ботсване. Тем не менее в этом мрачном результате есть и одно светлое пятно: системная оценка репликативной приспособленности вирусов, циркулирующих в настоящее время в популяциях Ботсваны и ЮАР, подтвердила, что направляемая HLA класса I эволюция эпидемического вируса сочетается со сниженной вирулентностью. Несмотря на то что пациенты из Ботсваны были часто инфицированы вирусами, обладавшими мутациями избегания иммунного ответа, определяемого аллелями HLA класса I, это явление компенсировалось снижением вирулентности циркулирующего вируса. Передача вирусов, среди которых преобладали варианты с мутациями избегания, сопровождалась циркуляцией вирусных штаммов с пониженной вирулентностью. Это сопровождалось более медленным прогрессированием болезни и меньшим поражением CD4-клеток.
Результаты этих исследований побудили Пэйна и его сотрудников задуматься о возможности с помощью антиретровирусной терапии ускорить адаптивную эволюцию эпидемических популяций ВИЧ-1 и снизить, таким образом, вирулентность вирусов. С 2010 года антиретровирусное лечение инфицированных начинали только тогда, когда количество CD4-клеток падало ниже критического уровня 350 клеток на 1 мм3. Таким образом, антиретровирусную терапию проводили только больным с далеко зашедшим заболеванием. Пэйн и его команда думали иначе: если отбор направляемых HLA адаптивных вирусных мутаций сочетается со сниженной вирулентностью, а следовательно, замедляет прогрессирование болезни, то со временем антиретровирусную терапию будут во все возрастающем числе назначать больным, инфицированным более вирулентными штаммами (а следовательно, менее адаптированными). Так как антиретровирусная терапия эффективно блокирует передачу вируса, то распространение более вирулентных штаммов, преобладающих в группах лечения, будет остановлено. С большей частотой будут распространяться вирусы с пониженной вирулентностью. То есть антивирусная терапия приведет к ослаблению эпидемического вируса. Слабая сторона этого аргумента заключается в предположении, что передача вируса больше на поздних стадиях заболевания, чем на ранних. Если бы большая часть передач вируса имела место на ранних стадиях инфекции, до начала антивирусной терапии всех инфицированных пациентов, то окно возможностей профилактики передачи осталось бы прежним. «Селективное преимущество» ослабленных вирусов заключается в открытии временного окна, в пределах которого вирулентная инфекция была подавлена антивирусной терапией, в то время как пациенты с иммунологически адаптированными (и ослабленными) вирусами оставались бы нелечеными и заразными. Недавние указания ВОЗ рекомендуют даже еще более раннее начало антивирусной терапии (когда количество CD4-клеток падает ниже 500 на 1 мм3). Стимулирует ли такое назначение антивирусной терапии более мощное ускорение адаптивной эволюции и потерю вирулентности? Возможно ли будет уменьшить среднюю вирусную нагрузку больных ниже 30000 копий на 1 мл, снизив R0 и замедлив распространение эпидемии? Это очень соблазнительная мысль! Тем не менее имеющиеся данные говорят о том, что такие эффекты едва ли будут иметь место в североамериканской популяции в связи с ее генетической разнородностью и полиэтническим составом.
Черная Королева правит бал в коэволюции паразитов и хозяев. Это отношение реципрокное, но в наш момент в континууме времени наиболее очевидна и осязаема именно адаптивная эволюция паразитов. Давление отбора, действующее на коэволюционные изменения вируса и его хозяина, проявляется больше всего на самой ранней стадии поражения вида вирусом. Мы уже наблюдали эволюционные изменения генотипов ВИЧ-1 в некоторых регионах, пораженных его эпидемией. Более того, Пэйн показал, что всего за несколько десятилетий эпидемии в Ботсване эволюционная адаптация человеческой популяции привела к значительному ослаблению приспособленности вируса (Payne et al., 2014). Эти изменения стали очевидными на протяжении жизни одного человеческого поколения, а это всего лишь миг на шкале времени, необходимого для видимого проявления эволюционных изменений в человеческом организме на уровне популяций. Можно ожидать, что адаптивные эволюционные изменения у людей в ответ на давление отбора, вызванное ВИЧ-инфекцией, потребуют нескольких тысячелетий, чтобы стать очевидными на видовом уровне.
Обогнать Черную Королеву
Гипотезы относительно адаптивных эволюционных изменений у человека перед лицом ВИЧ-1-инфекции являются искусственными построениями, сделанными в предположении, что сражение с пандемическим вирусом будет разыгрываться только в наших генах и генах вируса, – обычный бизнес, как у Черной Королевы. Хорошо установлено, что полиморфизм рецепторного белка CCR5, известный, как мутация CCR5A32, обнаруживается у 10 % представителей белой расы в США. Индивиды, гомозиготные по этой аллели, невосприимчивы к ВИЧ и не заболевают (Dean et al., 1996). У этих людей отсутствует способность синтезировать определенный белок клеточной поверхности, представляющий собой важный корецептор, который распознается и связывается ВИЧ для проникновения в клетку. Отсутствие белка не сказывается на состоянии здоровья редких носителей этой аномалии. Де факто это генетический признак, определяющий устойчивость в отношении ВИЧ. Возможно ли, что этот благотворный полиморфизм распространится в человеческой популяции и сделает нас нечувствительными к ВИЧ-1-инфекции? Представьте себе компьютерную модель человеческой популяции, в которой мужчины и женщины случайным образом скрещиваются друг с другом, а вся популяция находится под сильным селективным давлением ВИЧ-инфекции. Можно ожидать, что мутировавший ген устойчивости к инфекции будет постепенно, в форме полиморфизма распространяться в популяции, обеспечивая преимущество тем потомкам, которые будут иметь в генотипе две аллели устойчивости к ВИЧ. Выживание самых приспособленных приведет к преобладанию этих аллелей в нашей воображаемой популяции. Такой ход событий может в принципе привести к появлению вида, устойчивого к этому заболеванию. Конечно, на скорость, с какой это будет происходить, повлияют мириады факторов; устойчивые аллели будут распространяться быстрее, если индивиды, обладающие одним мутантным геном, будут иметь некоторое фенотипическое преимущество (действительно, гетерозиготность по CCR5A32 связывают с более медленным прогрессированием болезни). Возможно также, что аллель будет связана с каким-то непредвиденным отрицательным свойством, и в этом случае ее распространение замедлится (или вообще прекратится). В любом случае, как показывает эта компьютерная игра, по ходу выполнения программы скрещивания и естественного отбора перед лицом эпидемии ВИЧ население непременно сильно сократится. Существенная часть индивидов с диким генотипом, некогда бывших подавляющей частью населения, вымрет от болезни, прежде чем успеет воспроизвести себе подобных. Повышение частоты устойчивой аллели будет связано с появлением в популяции узкого бутылочного горлышка, прежде чем сможет возобладать более приспособленный генотип. Если вы обладаете хорошими знаниями в области популяционной генетики, то простите эту вульгаризацию науки. Я сознательно проигнорировал многие факторы, чтобы упростить аргументацию; одним из таких факторов является воздействие частотно-зависимого отбора на устойчивые аллели и определенность того, что вирус тоже будет эволюционировать. Тем не менее я думаю, что все читатели прекрасно поняли, что я имею в виду. Дело в том, что если вид адаптивно эволюционирует перед лицом вызова, брошенного его приспособленности, например перед лицом смертельного заболевания, то этой адаптивной эволюции будет предшествовать сильное сокращение численности популяции.
