Сегодняшние методы изучения связей генома позволили выявить много «защитных» аллелей, циркулирующих в человеческой популяции, определяя разную чувствительность к прогрессированию ВИЧ-инфекции (Passaes et al., 2014; An, Winkler, 2010; O’Brien, Nelson, 2004). В принципе, в долгосрочной перспективе эти варианты полиморфизма, которые предоставляют их носителям конкурентное преимущество, начнут встречаться в популяции чаще. Возможно, мне стоит воспользоваться моментом и убедить вас в том, что Черная Королева оставила свой след в некоторых первобытных популяциях, которые столкнулись с зоонозным ВИО. Ученые из университета штата Иллинойс предположили, что так как в истоке пандемии ВИЧ несколько межвидовых инфекций вирусом иммунодефицита шимпанзе (и горилл), то исторически население Западной Африки, жившее в ареале обитания P.t. troglodytes, вероятно, неоднократно сталкивалось с ВИО задолго до пандемии двадцатого века (Zhao et al., 2012). Ученые принялись искать свидетельства в пользу того, что геномы современных жителей Африки могли сформироваться таким предыдущим опытом. Для исследования они выбрали пигмейское племя Бьяка, проживающее в Центрально-Африканской Республике, чьи общины изначально проживали в лесных районах, там же, где обитали шимпанзе. Частоту единичных нуклеотидных полиморфизмов в генотипе пигмеев сравнивали с частотой полиморфизмов в генотипах пигмейского племени Мбути, которые никогда не жили рядом с шимпанзе (а поэтому не подвергались риску заразиться их зоонозом). Результаты оказались поразительными и интригующими. Частота определенных аллелей генов, отвечающих за врожденный антивирусный ответ и иммунитет, была выше среди пигмейского населения, которое делило территорию своего проживания с ареалом шимпанзе. Были обнаружены свидетельства того, что имел место отбор вариантов, которые могли считаться защитными по отношению к зоонозной инфекции. Возможно, что за исторически длительный отрезок времени первоначальные зоонозные вирусы иммунодефицита вступили в гонку вооружений с первобытными человеческими сообществами.
Этот коэволюционный сценарий был основан на беспощадном дарвиновском выживании самых приспособленных. Это был механизм, посредством которого ретровирусы и их многие позвоночные хозяева установили долговременные отношения, механизм, определивший, как происходила «натурализация» ВИО в организмах новых хозяев – обезьян. Но эта натурализация не характеризует развитие отношений между зоонозным ВИО (ВИЧ) и его новым хозяином – человеком. Это просто неприемлемо с точки зрения человеческого общества: мы не имеем права ждать изменений нашего генотипа для того, чтобы разрешить кризис, вставший перед общественным здравоохранением.
Лекарство на линии фронта между вирусом и хозяином
Мы уже исследовали очень личностную гонку вооружений, происходящую между нашей иммунной системой и ВИЧ, гонку, которая побуждает вирус к отбору мутаций вирусного генома, позволяющих ему, по крайней мере временно, избегать нашего иммунного ответа. Этот аспект нашей нескончаемой гонки вооружений с ВИЧ сильно напоминает гонку, происходящую между другими позвоночными и их вирусами. Можно надеяться выявить эволюционные изменения вируса, которые претерпевают повторные быстрые репликативные циклы, в ходе которых происходят ошибки репликации, порождающие невероятное генетическое разнообразие. Тем не менее сегодня ВИЧ подвергается отчетливому давлению отбора, который влияет на успешность вирусных линий. Самое главное заключается в том, что наша осведомленность о заболевании, его воздействии на общество и понимание способов передачи позволили нам адаптивно изменить наше собственное поведение. Оповещение населения о факторах риска и практика безопасного секса суть несомненные адаптивные изменения в поведении, оказывающие непосредственное воздействие на основное репродуктивное число вируса, которое должно превышать единицу при продолжении эпидемии. Прерывание цепи передачи в результате упомянутых мер весьма эффективно, и в настоящее время трудно предвидеть, как это скажется на эволюционных изменениях вирусного генома, которые, возможно, смогут обойти воздвигнутый на его пути концептуальный барьер.
Вероятно, самым наглядным примером адаптивных изменений в человеческой популяции является одно из величайших достижений современной медицинской науки. В течение одного поколения общество ответило на эпидемию ВИЧ-инфекции созданием десятков противовирусных лекарств. Пожизненный прием комбинаций этих препаратов может остановить репликацию ВИЧ-1. Для того сегмента нашего общества, который получил доступ к этим лекарствам, диагноз ВИЧ-инфекции перестал быть окончательным смертным приговором. Успех этого предприятия иллюстрирует вершину достижений вида, борющегося с новой болезнью. Это был нелегкий путь, и вирус с некоторым успехом пытается противостоять лечению. В эскалации гонки вооружений вирус применяет все свои эволюционные навыки, которым человек противопоставляет научные идеи, изобретение и распространение новых антивирусных лекарств и их применение в эффективных сочетаниях. Самое чарующее, что я нахожу в этих лекарствах (простите меня, ибо они являются предметом моей непреходящей страсти), – это механизм их действия и то, что они подставляют под удар вируса. При введении пациенту этих лекарств они проникают во все клетки его организма. Вирусы, инфицирующие клетки больного, «видят» эти лекарства как интегральную часть взаимодействия вируса и хозяина; противовирусные лекарства можно считать расширениями этого взаимодействия или, выражаясь компьютерным языком, их интерфейса. Мы в буквальном смысле этого слова модифицировали внутреннюю среду клеток и обеспечили клетки хозяина способностью производить видоизмененный антивирусный ответ. Если вирус желает размножиться в клетке, в которой присутствует лекарство, он должен применить все свои способности к созданию собственного генетического разнообразия.
Сопротивление бесполезно
Как правило, противовирусные лекарства представляют собой низкомолекулярные органические соединения, которые избирательно распознают и связывают определенные вирусные белки, нарушая их функции и прерывая репликативный цикл вируса. Скорость репликации вирусных частиц в организме инфицированного индивида так велика, что существующее генетическое разнообразие вирусного квазивида получает возможность испробовать свои силы на всех позициях нуклеотидов генома. Дискретные молекулярные взаимодействия противовирусных лекарств с белками-мишенями порождают риск развития резистентности вирусов к лекарствам. Присутствие в клетке лекарства создает целенаправленное давление отбора, которое благоприятствует жизнеспособным, но слегка измененным генетическим вариантам в ходе их взаимодействия с лекарством. Эти так называемые резистентные мутации стали свидетельством продолжения генетической гонки вооружений, теперь уже между ВИЧ и расширенным интерфейсом клетки-хозяина, порожденным коллективной человеческой культурой. Действительно, вначале резистентность в отношении первых противовирусных лекарств развивалась быстро, вирус преодолевал созданный лекарством барьер и вырывался на оперативный простор, освободившись от пут. Однако человеческая изобретательность нанесла контрудар по резистентности вирусов, по большей части благодаря вкладу, сделанному доктором Дэвидом Хо и его коллегами в Центре исследования СПИДа имени Аарона Дайамонда. Эти ученые поняли, что если вводить больному комбинации антиретровирусных лекарств, то потребуются две независимые мутации, для того чтобы вирус приобрел устойчивость. Более того, существующее генетическое разнообразие вирусного квазивида у данного пациента может оказаться недостаточным для того, чтобы удержать в его составе вирус с двумя необходимыми мутациями и сохранить его в геноме. Типичный вирусный квазивид не сможет содержать резистентную мутацию и одновременно мутацию, которая позволила бы обойти интерфейс клетки-хозяина, модифицированный присутствием двух различных ингибиторных лекарственных молекул. В течение нескольких лет были разработаны новые лекарства, а в клиническую практику были внедрены комбинации из трех антиретровирусных препаратов, применение которых было названо высокоактивной антиретровирусной терапией.
