Выше (глава 7) я подчеркивал, что вирусы, в частности РНК-содержащие вирусы, обладают средствами ускоренной эволюции, но не имеют гибкости, которая позволила бы им беспрепятственно пользоваться этой быстротой. Это уместно повторить и в обсуждении межвидовых инфекций. Устойчивость вирусных генетических линий и их способность к адаптации посредством генетических вариаций поистине восхитительны и в случае РНК-содержащих вирусов коренятся в высокой частоте мутаций, что позволяет исчерпывающе пользоваться всем доступным генетическим пространством. Только таким путем может вирус натолкнуться на правильный генетический вариант, чтобы противостоять противовирусной защите хозяина и оптимизировать собственную приспособленность к нему. РНК-содержащие вирусы эволюционируют в условиях жестких генетических ограничений главным образом из-за того, что их геномы ограничены в размерах низкой надежностью репликационного механизма, и поэтому они вынуждены кодировать большую часть своих функций всего лишь в нескольких вирусных белках и последовательностях РНК.
Установлено, что в репликации ВИЧ-1 в организме человека участвуют несколько сотен клеточных генов (Bushman et al., 2009). Если принять во внимание, что всего пятнадцать кодируемых вирусом белков должны управлять их активностью, то сразу становятся очевидными сложность функциональных сетей и неизбежная многовалентность функций вирусного белка. Для того чтобы сделать ситуацию вируса еще более трудной, его генотипу угрожают механизмы врожденного и адаптивного иммунного ответа. В нашем геноме около 1000 генов отвечают за иммунную защиту (Lander et al., 2001), а так как наши геномы диплоидны, то многие из этих генов присутствуют во множественных аллельных формах в двойных копиях хромосом. Простое генетическое изменение вируса может быть адаптивным для одной функции, но часто оказывается вредным для другой. Мутация при работе вирусной полимеразы, меняющая иммуногенный эпитоп на эпитоп, не распознаваемый цитотоксическими Т-клетками хозяина, предоставляет вирусу преимущество в избегании иммунного ответа. Но та же мутация может привести к негативным последствиям для эффективности репликации вируса; мутация, приводящая к избеганию в одном плече иммунного ответа, может сделать вирус чувствительным к антивирусному действию альтернативной защитной клеточной системы. Адаптивная мутация, таким образом, часто «грабит Петра, чтобы заплатить Павлу». Успешно выживать могут только те вирусы, которые находят способ обходить это препятствие с минимальными потерями. В частности, у минималистских геномов РНК-содержащих вирусов пространство мутаций, которые вирус может «перепробовать», значительно ограничено, и, по необходимости, это часто приводит к снижению вирулентности.
Ландшафт приспособленности
Прежде чем мы разберемся в том, как эти вызовы проявляются в ситуациях межвидовой передачи и зооноза, я хочу изложить концептуальную модель, которая помогает мне наглядно представлять относительную приспособленность вирусных (а на самом деле любых) генотипов, существующих в определенной среде – среде обитания, к которой вирус должен адаптироваться. В нашем случае окружающей средой будет какой-то конкретный биологический вид-хозяин или даже какой-то генетический вариант этого вида. Я предлагаю упрощенный способ концептуализации генетического пространства Эйгена, которое он описал в форме многомерных облаков газа, сконцентрированных вокруг некоторой, наиболее благоприятной области. Мы же представим себе приспособленность вирусов в виде ландшафта, на котором видны горы и долины. Эта трехмерная рельефная карта напоминает сделанные из папье-маше музейные модели, демонстрирующие в миниатюре географические и геологические страты. Каждое местоположение и его высота на модели представляют определенный генотип и его тем или иным образом приспособленный фенотип, выраженный в форме основного репродуктивного числа (R0). Чем более приспособленным является генотип, тем больше значение R0 и тем более успешен генотип. Наиболее приспособленные генотипы будут занимать возвышенные места, а в долинах будут находиться наименее приспособленные генотипы. Мы можем теперь представить себе контуры линий, соединяющих генотипы с одинаковой приспособленностью. Для большей простоты и наглядности я залью нашу модель водой до уровня R0= 1. Тогда вирусы со значением репродуктивного числа, меньшим единицы, оказавшиеся под водой, не смогут поддерживать цепь передачи, а генотипы со значением, большим единицы, смогут это делать беспрепятственно. Теперь у нас получился ландшафт с горами и озерами; у некоторых гор будут крутые склоны, окруженные водой, а у некоторых вершин мы увидим перевалы, позволяющие попасть с одной горы на другую. Если представить себе каждую точку на этом ландшафте как приспособленность некоего определенного генотипа, отделенного от своих ближайших соседей единичной мутацией, то можно одновременно наглядно представить себе, как ландшафт определяет мутационную гибкость вируса и пути приспособления, которыми данный вирус может перемещаться в данном ландшафте. Ландшафт может быть представлен пологими холмами и мелкими долинами, а может и глубокими ущельями, и крутыми скалистыми утесами, и пиками. В первом случае разница между адаптивностью разных, расположенных по соседству вирусов может быть весьма скромной, а во втором случае крутизна склонов представляет резкие градиенты адаптивности, когда дискретные мутационные изменения разительно влияют на приспособляемость. Генотипы, расположенные ниже уровня воды, окажутся нежизнеспособными. Адаптивные мутации позволяют генотипу подняться вверх по склону и занять более возвышенное положение, но иногда, чтобы совершить это восхождение, генотип сначала должен спуститься в ущелье. Пройти под водой вирусный генотип не может ни при каких обстоятельствах.
Модель наглядно показывает, что в данных условиях окружающей среды могут быть жизнеспособными разные генотипы, но вирус может быть ограничен в своих возможностях находить путь к вышележащим местам. На самом деле ландшафт приспособленности очень груб и представлен крутыми утесами, допускающими очень небольшое число жизнеспособных мутаций, не сопровождающихся полной или частичной утратой приспособленности. В результате большинство вирусов, то есть большая часть их геномов, подчиняется диктату очищающего отбора. Это в особенности относится к вирусам, которые хорошо приспособились к своим хозяевам (вспомним в этой связи вирус птичьего гриппа). Большинство мутационных изменений, влияющих на аминокислотные последовательности в белках, являются вредоносными и заставляют генотипы спускаться с гор в долины. Учитывая сложности, связанные с тем, что геном РНК-содержащего вируса вынужден кодировать генетическую информацию в сложных условиях ее высокой компактности, можно легко представить себе, что даже синонимические мутации могут оказаться гибельными для генотипа. Таким образом, пространство мутаций, которые генотип может испытывать в консервной банке своего окружения, относительно мало, а пики приспособленности имеют весьма крутые склоны. Важно подчеркнуть, что при экспериментальном определении частоты мутаций в геномах РНК-содержащих вирусов получают числа между 1 × 10–3 – 1 × 10–4 на сайт за одно поколение, но частота нуклеотидных замен намного ниже. Нуклеотидные последовательности в геномах РНК-содержащих вирусов достаточно устойчивы в его последовательных поколениях. Квазивид вируса, образующийся во время репликации вируса в клетке-хозяине, по самой своей природе является отражением разнообразия мутационных изменений. Как следствие, он обладает большей генетической вариабельностью (и спектром приспособленности), чем та, которая может пройти сквозь сито очищающего отбора.
