Есть, однако, веские основания верить своим глазам, когда биологические наблюдения говорят нам, что кодивергенция и коэволюция вирусов в организмах хозяев являются скорее правилом, чем исключением. Два примера из недавно опубликованных работ подтверждают этот взгляд и показывают ограниченность метода молекулярных часов.
Ученые продолжают совершенствовать компьютерные модели для того, чтобы с большей точностью определить истинный возраст линий РНК-содержащих вирусов. Прежние оценки возраста коронавирусов с использованием расчетов по методу молекулярных часов приводили к заключению, что возраст коронавирусов не превышает десяти тысяч лет, что противоречит данным о географическом распределении разных, но эволюционно родственных коронавирусов, инфицирующих различные виды летучих мышей, обитающих во множестве регионов разных континентов. Новые методологии, учитывающие возможность субъективных ошибок наблюдателя, которые неизбежно происходят, когда современные геномные данные экстраполируют на события давней истории, показывают, что предковые коронавирусы инфицировали птиц и млекопитающих почти триста миллионов лет назад (Wertheim et al., 2013). Строгий очищающий отбор замаскировал миллионы лет эволюционной истории коронавирусов. То же самое, скорее всего, окажется верным и для других РНК-содержащих вирусов, чья эволюционная история была искусственно обрублена некорректными оценками. Представляется, что современные РНК-содержащие вирусы являются прямыми потомками их древних форм. Потенциал эволюционных изменений у них был в значительной степени обуздан естественными хозяевами, к которым эти вирусы адаптировались. Вирусы, однако, могут сорваться с цепи, если становятся объектом изменившегося давления отбора при попадании во враждебное окружение клеток новых хозяев. Коронавирусы являются поистине древними линиями, которые инфицировали птиц и летучих мышей десятки или сотни миллионов лет назад. Представляется, что обитающие по всему миру летучие мыши являются природным резервуаром коронавирусов (и многих других вирусов тоже). За это длительное время они эволюционировали в инфекционные агенты, вызывающие легкое бессимптомное заболевание, но при попадании в клетки нового хозяина те же вирусы могут начать быстро эволюционировать и вызывать истинно современные заболевания. Недавним примером такой трансформации служит эпидемия тяжелого острого респираторного синдрома, который в настоящее время представляет угрозу для здоровья мира.
Признание возникших ВИЧ-1 и ВИЧ-2 человеческими эпидемическими вирусами привело к интенсивным исследованиям лентивирусов. Очень скоро были открыты и классифицированы почти сорок лентивирусов приматов со всеми их природными хозяевами; почти все из этих вирусов являются причиной иммунодефицита у обезьян. Ученым хотелось больше узнать о ВИО, потому что эти вирусы породили зоонозные линии, вызвавшие вспышку СПИДа среди людей. Удалось приблизительно проследить, когда ВИО был передан от низших обезьян к шимпанзе, а затем к людям, вызвав вспышку инфекции ВИЧ-1, и когда ВИО был передан от дымчатых мангобеев людям в форме ВИЧ-2, но главные вопросы остались нерешенными. Ответ на эти вопросы может иметь большое значение для разработки будущих методов лечения и вакцин. Как долго лентивирусы инфицируют приматов? Почему ВИЧ-1 смертелен для азиатских обезьян, но легко протекает у их африканских сородичей? Эта разница легко объяснима: африканские низшие обезьяны адаптировались к вирусу африканского происхождения, став его естественными хозяевами. Однако механизм этой адаптации в настоящее время понятен лишь отчасти. Вирусологи считают, что для развития такого взаимного приспособления вирусов и хозяев был необходим длительный период коэволюции, продолжительностью, вероятно, в миллионы лет. Пробы, использованные для датирования проникновения ВИЧ в организм человека, были собраны в тот период, когда вирус уже в течение достаточно долгого времени эволюционировал в клетках человека. Эти пробы позволили очень точно датировать эволюционную дивергенцию ВИО и ВИЧ, так как нуклеотидные последовательности, доступные ученым, представляли практически весь период эволюционной дивергенции. Не требовалось никакой экстраполяции; ученым не пришлось гадать относительно сроков. Для того чтобы прозондировать происхождение линий ВИО, требуется большая степень экстраполяции современных данных на прошлое, чтобы установить даты возникновения этих древних линий. К сожалению, ученые не располагают ископаемыми остатками эндогенных ретровирусов; признаки лентивирусных эндогенных ретровирусов в геномах приматов не обнаружены. Лентивирусы лишь недавно были обнаружены в форме эндогенных ретровирусов в геномах отдаленных родичей приматов – кроликов (потом они были обнаружены у малагасийских лемуров и хорьков). Очевидно, лентивирусы на самом деле являются древней вирусной линией, инфицирующей и включающейся в геномы разнообразных млекопитающих, но что можно сказать об их связи с приматами?
Воробей и его коллеги (Wertheim, Worobey, 2009) были первыми, кто исследовал происхождение линий ВИО, которые затем были переданы людям от шимпанзе и дымчатых мангобеев в виде ВИЧ. Ученые попытались идентифицировать самого недавнего общего предка этих двух вирусов с помощью ретроградной экстраполяции дивергенции их нуклеотидных последовательностей с течением времени, используя современный компьютерный метод, называемый «релаксированной датировкой с помощью молекулярных часов» (relaxed molecular clock dating). Результаты оказались неожиданными. Выяснилось, что SIVcpz, вирус, превратившийся у человека в ВИЧ-1, инфицировал шимпанзе всего 500 лет назад; SIVsmm, который затем превратился в ВИЧ-2, инфицировал дымчатых мангобеев всего двести лет назад. Когда генеалогическое дерево лентивирусов приматов было исследовано в целом, то было обнаружено, что оно существует не более тысячи лет. Эти данные не соответствовали чаяниям эволюционных биологов. Они-то думали, что непатогенные штаммы ВИО должны быть результатом длительной коэволюционной адаптации вирусов и хозяев. Если самое раннее инфицирование приматов лентивирусами произошло между тысячью и двумя тысячами лет назад, то необходимо предположить, что либо их предковые вирусы не были патогенными для приматов, либо приматы с поразительной быстротой адаптировались к инфицированию патогенными лентивирусами. Эти сценарии, очевидно, не соответствуют совершенно иной патогенности, которую ВИО демонстрирует при инфицировании естественных и иных хозяев (см. главу 9).
Решение этой головоломки было найдено в следующем году, когда Воробей и его сотрудники предприняли филогеографический анализ некоторых видов ВИО и их хозяев – обезьян, что позволило установить временные опорные точки и откалибровать ход эволюционных часов ВИО (Worobey et al., 2010). Авторов вдохновляла возможность воспользоваться географическими изменениями, происшедшими на побережье экваториальной Гвинеи 10–12 тысяч лет назад. Повышение уровня моря создало изолированный водой участок суши, который в настоящее время называется островом Биоко. Ученые сообщили об обнаружении там шести разных видов низших обезьян, из которых было выделено четыре различных вида ВИО, три из которых были науке неизвестны. Четвертый вирус, SIVdrl-Bioko, инфицирующий островных мандрилов, есть результат дивергенции материкового вируса, которая происходила в изоляте на протяжении 10 тысяч лет. Было обнаружено, что материковые мандрилы являются хозяевами для отличного от островного, но родственного ему типа ВИО. Ученые смогли, таким образом, заключить, что общий предок SIVdrl-Bioko и SIVdrl (современный материковый вирус) инфицировал популяцию мандрилов до того, как в результате повышения уровня моря образовался остров Биоко. Вооружившись этим знанием, ученые заключили, что дивергенция нуклеотидных последовательностей, разделившая островные и материковые вирусы, происходила (по меньшей мере) десять тысячелетий. Были рассчитаны частоты нуклеотидных замен – 10–6 замены на сайт в год, это на три порядка медленнее, чем было рассчитано на основании компьютерных моделей. Пересмотренные данные филогенетического анализа ВИО поместили самого недавнего общего предка в точку, отстоящую от нашего времени на 76 тысяч лет, этот результат подтверждает древность происхождения лентивирусов приматов и длительность коэволюции, необходимой для развития коадаптации вирусов и естественных хозяев (обезьян). Исследование оканчивается минорной нотой: если это верно, то надежды на то, что эволюция скоро сделает ВИЧ непатогенным для человека, являются, судя по всему, призрачными.
