Перестройки генома, опосредованные локусами ЭРЭ, должны активно перемешивать содержимое генетического горшка, чаще, конечно, создавая геномные аномалии, которым отказано в наследовании. Каждая рекомбинация приводит к появлению двух реципрокных хромосомных продуктов. Примечательно, что отсутствуют данные о существовании таких реципрокных продуктов рекомбинаций ЧЭРЭ-К. Понятно, что толерантность в отношении большинства геномных перестановок очень мала, и они никогда не распространяются дальше, отправляясь на мусорную генетическую свалку, оставляя процветать только здоровые варианты. Несомненно, однако, что такие события благотворно сказались на нашей эволюции; локусы ЭРЭ считаются катализаторами дупликации в геномах и диверсификации локуса генов гистосовместимости, то есть помогают развитию и совершенствованию нашего адаптивного иммунитета (Kambhu, Falldorf, Lee, 1990). По мере того как в ближайшие годы будет развиваться сравнительная геномика, мы, несомненно, откроем много случаев геномных нарушений, опосредованных ЭРЭ, которые есть и будут фактором генетической вариабельности – либо вредной, либо полезной.
Приручение генов ЭРЭ
Физическое ремоделирование генома хозяина – одно из мощных отрицательных последствий включения последовательностей ЭРЭ. Рекомбинации, направляемые гомологией множества ЭРЭ, разбросанных по геному, являются всего лишь одним из аспектов вредоносных инноваций, которые могут повлиять на эволюцию хозяйского генома. Надо еще раз подчеркнуть, что по аналогии с отношениями между бактериофагами и их хозяевами бактериями возможность конверсии генов, при которой клетка-хозяин приобретает полезные гены у своего паразита, существует и в эукариотических клеток. Профаги часто предлагают «готовые» решения в виде полезных генных функций, которые придают клетке-хозяину (см. главы 2 и 3) селективное преимущество. То же самое можно сказать и о ретровирусных провирусах, хотя разнообразие генных функций, которыми они могут обеспечить хозяина, более ограниченно. Доказано, что ретровирусные гены env являются самыми полезными для клеток позвоночных, и функции этих генов неоднократно включались в геномы позвоночных в ходе их эволюции. То, что некоторые гены ЭРЭ благотворно влияют на эволюцию позвоночных, подтверждается их существованием в течение многих миллионов лет в качестве функциональных генов. Вместо того чтобы уничтожить их случайным мутационным дрейфом, естественный отбор со стороны хозяина оставил их кодирующие последовательности неизменными и способными экспрессировать функционально значимые белки. В этих последовательностях преобладают синонимические мутации, что указывает на очищающий отбор и сохраняет необходимую функцию. Эти элементы повышают приспособленность хозяина, обеспечивают лучшую устойчивость его генетических линий и поэтому были усвоены хозяйским геномом. Хозяин приручил вирусный ген и начал использовать его для собственных целей. Продуктом гена env является вирусный гликопротеин, главная роль которого при вирусной инфекции заключается в осуществлении проникновения вируса в клетку. Все продукты гена env являются фузогенными белками, опосредующими слияние (фузию) двух мембран – вирусной оболочки и цитоплазматической мембраны клетки. Другие функции могут варьировать, и белки env разных ретровирусов распознают разные белки разнообразных клеточных рецепторов; известно, что продукты генов env мышиных и обезьяньих ретровирусов обладают иммунодепрессивными свойствами. Все эти функции оказались полезными для позвоночных, что привело к эволюции и сохранению в их геномах многих генов, происходящих от ретровирусных генов env.
Рецепторная специфичность белков оболочки ЭРЭ оказалась полезной функцией и была усвоена и сохранена клетками. Один из примеров – мышиный ген Fv4. Он происходит от дефектного мышиного ЭРЭ, сохраняющего способность экспрессировать родственный env белок на клеточной поверхности. Мыши, обладающие активным (резистентным) аллелем Fv4, проявляют резистентность к патологическим эффектам экзогенного мышиного ретровируса, называемого френд-вирусом (Odaka et al., 1981). В популяциях диких мышей в Калифорнии тот же ген делает животных резистентными к ретровирусной лимфоме. Продукт гена Fv4 на клеточной поверхности захватывает клеточный рецептор определенных вирусных штаммов, меняет тропизм клеточного рецептора и лишает вирус способности к докированию и инициации входа в клетку. Это устранение опасности суперинфекции является селективным преимуществом, общим для клеток, включивших в свой геном ген env и получивших резистентность к инфицированию и заболеванию. Точно так же и у мышей, эволюционные изменения определенных внутриклеточных ограничительных факторов произошли вследствие использования продуктов ретровирусного гена gag. Мышиный ген Fv1 является гомологом ретровирусного гена gag. Несколько остатков Fv1 демонстрируют устойчивость в ходе положительного отбора (Yap et al., 2014), а это указывает на то, что эволюция видоизменила ретровирусный ген для нужд хозяина. Fv1 действует приблизительно так же, как TRIM5α, фактор, препятствующий инфицированию за счет связывания структур ретровирусного капсида и нарушения упорядоченного разрушения его в цитоплазме клетки-хозяина (Hilditch et al., 2011). Аллели гена Fv1 не только предотвращают инфицирование мышиным ретровирусом, они также препятствуют инфицированию другими типами ретровирусов, а это позволяет предположить, что они стали критически важными элементами механизма противовирусной защиты у мышей.
Иммунодепрессивные свойства ретровирусных белков env связаны с определенными пептидными последовательностями, с иммуносупрессивным доменом, расположенным в трансмембранной субъединице ретровирусных белков env. Их существование было впервые обнаружено в 1985 году, когда ученые принялись выяснять причину иммунодепрессивного действия ВИЧ-1. Было обнаружено, что субдомен из двадцати аминокислотных остатков, сохранившийся в белках env ретровирусов приматов и мышей, связан каким-то образом с подавлением пролиферации лимфоцитов (Ciancolo et al., 1985). Группа французских ученых под руководством Тьерри Эйдмана выполнила плодотворное исследование, в ходе которого ретровирусный белок env был искусственно экспрессирован на поверхности клеток привитой мышам аллогенной опухоли. Аллогенные трансплантированные клетки иммунологически чужды мыши, которой их пересадили. В нормальных условиях, когда аллогенную ткань пересаживают животным с сохранившейся иммунокомпетентностью, развивается реакция трансплантат против хозяина и иммунная система мыши отторгает трансплантат. Это тот же ответ, который должен быть подавлен у больных после операции трансплантации органов с неидентичным типом ткани. Если клетки пересаженной опухоли экспрессировали на своей поверхности ретровирусный белок, то происходило подавление иммунной реакции и отторжения не было (Mangeney, Heidmann, 1998). Обнаружение и идентификация белкового мотива, опосредующего иммунодепрессивные свойства env, дали ключ к разгадке его функции при ретровирусной инфекции. Группе Эйдмана удалось создать мутантные ретровирусы, у которых был выключен домен иммунодепрессивного продукта гена env. Несмотря на то что мутантный вирус инфицировал выращенные в культуре клетки с той же эффективностью, что и вирусы дикого типа, заражать им животных оказалось невозможно. Он мог успешно инфицировать мышей с подавленным рентгеновским излучением иммунитетом, но не мог инфицировать нормальных мышей (Schlecht-Louf et al., 2010). Для нормальной вирулентности ретровирусу нужна иммунодепрессивная функция оболочечного белка, которая действует как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет хозяина.
