Ученые получили прямые доказательства, подтверждающие последнюю идею, в процессе изучения заболевания известного как «хориоамнионит». В некоторых случаях комменсальные бактерии проникают сквозь шейку матки и вызывают умеренное воспаление плаценты. Научный сотрудник Детской мемориальной больницы в Чикаго Раджеш Кумар обнаружил, что у детей, матери которых страдали этим заболеванием, вероятность развития астмы в более позднем возрасте почти в пять раз выше
[289].
Работа Бориса Крамера из Маастрихтского университета еще раз подчеркнула: главный вывод этого исследования состоит не в том, что небольшое воспаление приводит к развитию астмы (хотя такое действительно возможно), а скорее в том, что иммунная среда в утробе матери накладывает отпечаток на иммунную систему плода
[290]. Крамер изучал околоплодную жидкость (тогда как Шауб анализировала пуповинную кровь, а Кумар — плаценту). Пытаясь воспроизвести эффект хориоамнионита без живого возбудителя инфекции, он ввел эндотоксин в амниотическую жидкость беременной овцы. В итоге Крамер увидел всплеск воспаления — нечто прямо противоположное тем «успокаивающим сигналам» у беременных мышей, которые вдыхали амбарные бактерии. Амниотическая жидкость омывает все ткани развивающегося эмбриона, в том числе легкие и кишечник. Крамер обратил внимание на то, что в легких новорожденного ягненка, мать которого получила эндотоксин, начинается процесс ремоделирования дыхательных путей — уплотнение бронхиол, которое служит характерным признаком хронической астмы.
Но это было еще не все. Воспаленная амниотическая жидкость препятствует развитию кишечника, истощая запас регуляторных Т-клеток, которые при обычных обстоятельствах присутствуют в кишечнике в момент рождения. Нарушение проницаемости стенок кишечника — это характерная особенность воспалительных заболеваний кишечника, целиакии и других аутоиммунных заболеваний, не имеющих прямого отношения к кишечнику, таких как диабет первого типа. Кроме того, это может сыграть свою роль в развитии пищевой аллергии. В целом в крови ягнят, которые подвергались воздействию воспалительного процесса в течение пренатального периода, было в два раза меньше регуляторных Т-клеток по сравнению с их собратьями, не испытывавшими воспаления. По существу, эти овцы рождались со склонностью к воспалительной реакции, неспособностью сдерживать атакующие клетки. С самого начала они были обречены слишком бурно реагировать на малейшую провокацию.
Вскоре ученые смогли воспроизвести эти выводы в ходе исследований с участием людей. Датские исследователи, наблюдавшие за группой из более чем 400 новорожденных, обнаружили, что среди детей, у которых к семилетнему возрасту появилась астма, легочная недостаточность отчетливо проявлялась с момента рождения
[291]. Около 40% обнаруженного уплотнения дыхательных путей происходило в пренатальный период.
Между тем австралийские ученые организовали масштабное исследование с целью окончательно установить, каковы особенности иммунной системы детей, у которых возникла аллергия, до появления симптомов. Эти ученые вели наблюдения за группой из 739 детей от рождения до пяти лет. Они собрали пуповинную кровь этих детей в момент рождения, а затем периодически брали у них белые кровяные клетки. Одновременно с этим исследователи оценивали иммунный ответ.
Через пять лет исследователи сопоставили данные о 35 детях, у которых появилась аллергия, с данными 35 детей, у которых аллергии не было
[292]. В итоге они обнаружили, что у детей, страдающих от пищевой аллергии (в данном случае аллергии на яичный белок), в момент рождения был менее эффективный ответ регуляторных Т-клеток. (Кроме того, они вырабатывали меньше противовирусного цитокина — гамма-интерферона, что свидетельствовало о нарушении иммунной защиты на определенном уровне.) А их белые кровяные клетки отращивали сравнительно меньше тех самых микробных сенсоров, которые в изобилии появлялись у детей, выросших на ферме
[293].
Все эти различия привели в итоге к кардинальному изменению траектории развития иммунной системы. Нормальный иммунный ответ медленно набирал обороты в течение пяти лет, как будто пробуждаясь и потягиваясь после долгого сна. Напротив, иммунная система детей, у которых впоследствии возникала аллергия, с самого рождения находилась в неустойчивом состоянии
[294]. А затем, когда у их ровесников, не страдающих аллергией, иммунная система начинала реагировать более активно, эти дети становились менее реактивными. В конечном счете иммунологическая реактивность детей, страдающих аллергией, была гораздо ниже по сравнению с детьми, не склонными к аллергии. В действительности дети-аллергики с самого рождения находились в режиме нападения, а затем оказывались в своего рода кататонии
[295]. Но к тому времени их иммунная система уже усвоила плохие привычки аллергии.
Ученые сохранили плаценты, а затем изучили их на предмет существования различий
[296]. В плацентарной ткани детей, у которых появилась аллергия (детей, иммунная система которых после рождения находилась в неустойчивом состоянии), экспрессия генов регуляторных Т-клеток оказалась в три раза меньше — результат, прямо противоположный тому, что ученые обнаружили у детей фермеров. «Возможно, мы рождаемся аллергиками, — говорит ведущий автор проспективного исследования Мэри Тьюлик. — Если это действительно так, мы должны изменить свои представления об аллергических заболеваниях».
