В действительности, когда Литтмен и Иванов ввели мышиный патоген Citrobacter rodentum, мыши-носители этих бактерий (мыши с большим количеством клеток Th17) более эффективно противостояли инвазии. Вы когда-нибудь задумывались о том, почему обитатели трущоб питаются чем попало и не болеют? Вот ответ: возможно, в них обитают бактерии, благодаря которым их иммунная система способна более эффективно отражать вторжение.
А как насчет иммунной системы, которая склонна атаковать саму себя? Гарвардский ученый Диана Мэтис, изучавшая ревматоидный артрит (тяжелое дегенеративное воспалительное аутоиммунное заболевание суставов), обнаружила, что сегментированные нитчатые бактерии могут его провоцировать
[366]. В среде, очищенной от микробов, мыши с искусственно вызванной предрасположенностью к развитию артрита в большинстве случаев оставались здоровыми. Однако, как только Мэтис вводила мышам именно эту бактерию, их иммунная система начинала атаковать суставные хрящи. В ходе другого исследования Саркис Мазманян продемонстрировал, что эта бактерия может также способствовать развитию рассеянного склероза у мышей, подверженных этому заболеванию
[367].
Безусловно, все эти модели носили в высшей степени искусственный характер. Кроме того, сегментированные нитчатые бактерии в большинстве случаев не были коренными обитателями кишечника человека. Тем не менее эти эксперименты раскрыли удивительный аспект взаимоотношений между резидентными микробами и хозяином в лице млекопитающего. Каждый вид бактерий может индуцировать формирование идентичной популяции иммунных клеток в организме хозяина. От этих клеток зависит возможность развития аутоиммунных заболеваний в местах, удаленных от кишечника, таких как суставы и центральная нервная система.
Безусловно, реальная микробная экосистема намного сложнее экосистем, воссозданных в лабораторных условиях. Однако в целом результаты этих исследований свидетельствуют о том, что иммуноопосредованные заболевания могут быть обусловлены дисбалансом между, скажем, B. fragilis и человеческой версией подстрекающих к беспорядкам сегментированных нитчатых бактерий. Возможно, здоровье зависит от правильного соотношения различных микробов.
Что касается вопроса о равновесии между провоспалительными и противовоспалительными тенденциями, здесь также намечался прорыв.
Что обеспечивает поддержание мира в организме человека?
На протяжении десятков лет ученые искали инфекционные причины воспалительных заболеваний кишечника. Их внимание по-прежнему было обращено на родственника туберкулезной палочки Mycobacterium avium paratuberculosis. А «липучие» штаммы кишечной палочки Escherichia coli, которые как будто приклеиваются к слизистой оболочке кишечника, также вызывали подозрения.
Однако, когда Дэниел Фрэнк и Норман Пейс из Колорадского университета в Боулдере проанализировали результаты биопсии пациентов, страдающих болезнью Крона, их поразило не присутствие этих обычных подозреваемых, а отсутствие двух типов бактерий
[368]. В пораженных этой болезнью кишечниках оказалось в сотни раз меньше бактерий типа Bacteroidetes и клостридий определенных видов, обычно обитающих в кишечнике человека.
Истощение запаса этих бактерий было настолько поразительным, что Александр Свидзинский из клиники Шарите в Берлине предложил использовать их отсутствие в качестве быстрого способа диагностики активной стадии болезни Крона
[369]. Он утверждал, что, сделав анализ «цилиндрического столбика фекалий», удерживаемого в парафине (подобно осадочным кернам, которые климатологи извлекают со дна озер, но в данном случае образец добывается из экскрементов), можно точно диагностировать воспалительные заболевания кишечника. Отсутствие этих бактерий в «фекально-слизистой» переходной зоне неизбежно свидетельствует о наличии воспаления.
Французские ученые сосредоточили внимание на одном виде бактерий с длинным названием Faecalibacterium prausnitzii
[370]. Они обнаружили, что риск возврата болезни Крона у пациентов, которым сделали хирургическую операцию, находится в обратной зависимости от количества этих бактерий. Если у вас их много, ваш прогноз лучше, чем если бы их было мало. Между тем шведские ученые смогли определить, у кого из однояйцевых близнецов выше вероятность развития болезни Крона, просто оценив, у кого из них меньше бактерий F. prausnitzii
[371].
Все эти случаи корреляции были вполне убедительными, однако они не показывали причинно-следственных связей. Честь доказать, что эти бактерии играют активную роль в поддержании мира, выпала на долю ученых из Токийского университета Кодзи Атараси и Кеньи Хонда. Эти ученые применили подход «сверху вниз» и постепенно уничтожали микробиоту мыши посредством антибиотиков узкого спектра действия, ожидая момента, когда популяция регуляторных Т-клеток хозяина разрушится
[372]. Курс ванкомицина, предназначенный для борьбы с грамположительными бактериями, оказался тем самым переломным моментом, когда клетки-миротворцы мыши вышли из строя. Ученые сосредоточились на тех видах клостридий, численность которых уменьшалась в случае болезни Крона — к их числу относилась и F. prausnitzii. Теперь они пытались заселять организм определенными бактериями до момента восстановления регуляторных Т-клеток.
Ученые разработали смесь из 46 штаммов клостридий и ввели их мышам. Количество регуляторных Т-клеток увеличилось. Мыши регулярно поедали экскременты друг друга, а когда исследователи поместили в одну среду обитания мышей, которые не получили этих бактерий, и мышей, которым их ввели, у мышей первой группы также произошло увеличение популяции регуляторных Т-клеток. Иммуномодуляция оказалась заразной.
