Как и в предыдущем столетии, более успешным крестоносное движение было на Пиренейском полуострове. После побед Католических королей над Гранадой Реконкиста в пиренейских странах была завершена, и началась экспансия на севере и западе Африки. В этой связи папы постоянно возобновляли bula de la cruzada и передавали королям доходы от церковного налогообложения. В крестовых экспедициях XV–XVI вв. участвовала и Португалия. Еще в 1415 г. взятие Сеуты португальским инфантом Энрике Мореплавателем было приравнено к крестовому походу, и дальнейшие завоевания португальцев в Магрибе и на западном побережье Африки, в которых активно участвовал духовно-рыцарский Орден Христа, также были поддержаны папскими буллами и санкционировались как крестовый поход, соответствующий всем известным критериям «справедливой войны» (bellum justuni). Вслед за Португалией и Кастилия начала продвижение в западном направлении. В 1510 г. кастильцы взяли Триполи и подошли к Тунису — его еще Людовик Святой в своем последнем походе считал промежуточным пунктом на пути к Иерусалиму, который по-прежнему рассматривался как главная цель, сверхзадача похода. Мечты о возможном завоевании священного города оживили мистические и эсхатологические настроения, которые были свойственны еще средневековым христианам. Но в действительности эти экспедиции лишь привели Запад к конфликтам с ближайшими союзниками турок-осман — берберами. Противостояние мусульманского и христианского мира стало еще более сложным и неоднозначным.
После смерти Католического короля Фернандо Кастилия и Арагон в 1516 г. оказались под властью Карла Габсбурга, который в 1519 г. был провозглашен императором Священной Римской империи. Карл V Габсбург видел цель своего правления в создании универсальной христианской монархии, мыслил себя защитником христианства, и неслучайно ему приписывали эсхатологическую роль, называя его то «императором последних дней», то вторым Карлом Великим. В самом деле, после нанесенного турками в 1526 г. удара Венгрии и захвата венгерской столицы Буды на Карла V стали возлагать надежды как на защитника Центральной Европы от турок-османов, а после безуспешной осады Вены турками в 1529 г. и вторичной попытки Сулеймана I Великолепного взять город в 1532 г. император, кажется, утвердился в этой роли. Его военная деятельность представлялась как борьба во имя интересов христианства и напоминала современникам о славных походах XII–XIII вв. Так, кампания в Тунис в 1535 г., в которой папа Павел III жаловал сражавшимся там воинам индульгенции, считалась настоящим крестовым походом и сравнивалась с экспедициями Людовика Святого. Сам же император отпраздновал свою победу над Тунисом в Риме, торжественно войдя в вечный город и проведя настоящий античный триумф, как если бы речь шла о победе древних римлян над Карфагеном. Он пытался вписать свою победу над Тунисом в классическую героическую традицию. На деле его военные кампании всегда были тесно связаны с династическими интересами, на почве которых, собственно, и развивалось соперничество Габсбургов с другой европейской державой — Францией, которая вскоре после победы в Тунисе заключила союз с Османской империей. Конечно, эти конфликты существенно ослабляли позиции христианской Европы и крестоносного движения перед лицом турецкой угрозы.
Именно тогда, когда христианская Европа должна была объединиться в борьбе против турок, западная Церковь переживала величайший в мировой истории конфессиональный раскол. Религиозные реформаторы восстали против власти папы, католической Церкви и Священной Римской империи, возглавляемой Карлом V. В 1529 г., в разгар турецкой осады Вены, Мартин Лютер издал свой знаменитый трактат «О войне против турок» (Vom Kriege wieder die Turcken), в котором доказывал, что крестовый поход под эгидой папства есть величайшее зло, а идея священной войны не находит подтверждения в Священном Писании. Духовные лица, по мысли Лютера, вообще должны отстраниться от каких бы то ни было войн, в том числе и крестовых походов, ибо призвание клириков — молитвы, точно так же, как битвы — жизненное дело воинов, а политика — назначение светских государей. Вслед за Лютером Эразм Роттердамский в своем «Наиполезнейшем рассуждении о войне с турками» (Ultissima consultatio de bello Turds inferendo) (1530) доказывал, что защита от турок — дело государства, а не священников и что средства на войну должны быть получены путем сокращения расходов королевских дворов, а не путем продажи индульгенций, как это было во время крестовых походов.
Критикуя идею священной войны, и Лютер, и Эразм Роттердамский при этом не были склонны радикально отрицать необходимость войны против турок. Лютер, например, оправдывает ее в терминах «справедливой войны» (bellum justum) — с его точки зрения, она возможна как оборонительные действия, направленные против врагов, посягнувших на родные земли. Точно так же Эразм Роттердамский, хотя и с неудовольствием, поддерживал войну против османов, считая ее общехристианским делом. Борьба против турок и защита христианской Европы, по-видимому, осознавалась в позднесредневековом обществе как самая важная задача, и это обстоятельство сближало католиков и протестантов. Примечательно, что когда антитурецкие католические лиги одерживали победы над врагом в Средиземном море, это приветствовалось как в католическом, так и в протестантском лагере. Конфессиональное единство, пусть и хрупкое, все-таки существовало. Но в целом Реформация скорее ослабила сопротивление туркам из-за внутренних церковных конфликтов и непримиримого отношения друг к другу.
Между тем к середине XVI в. борьба между христианами и турками за господство в Средиземном море достигла апогея. В 1538 г. турки нанесли сокрушительное поражение объединенному флоту христианской Европы в битве у г. Превеза (северо-западе Греции) и продолжили экспансию — в 1551 г. захватили Триполи, в 1569 г. — Тунис, а в следующем году приступили к завоеванию Кипра. В ответ на это под эгидой папы Пия V была создана т. н. Священная лига, главными участниками которой были Святой Престол, Венеция и Испания. Папа объявил о священной борьбе за католическую веру. Речь шла о полномасштабной военной операции против турок в Средиземном море. Пий V (1566–1572) был первым папой, избранным после Тридентского собора 1545–1563 гг. К тому времени католическая церковь извлекла уроки из борьбы с реформаторами и пыталась реорганизовать крестоносное движение в соответствии с требованиями времени. В этом походе папа Пий V проявил себя истинным лидером крестоносного движения, подобным Урбану II. Для создания флота были привлечены огромные средства, полученные от церковных налогов. По настоятельному требованию испанского монарха Филиппа II папа даже возобновил прежнюю «крестовую буллу» (Bula de la cruzada) и соответствующую продажу индульгенций, в принципе к началу Контрреформации запрещенную на церковных соборах. Сама подготовка к предстоящей экспедиции проходила в духе крестового похода: произносились слова и совершались жесты, характерные для священной войны: перед отправлением флота папа передал военному предводителю Хуану Австрийскому папское знамя, накануне и во время кампании исполнялись молитвы, посты и милостыни. В начале октября соединенный христианский флот вошел в Коринфский залив, и 7 октября 1571 г. произошло крупнейшее морское сражение — битва при Лепанто, в которой туркам было нанесено сокрушительное поражение. Как это часто бывало в крестовом походе, современники увидели символический смысл события в том, что оно произошло в праздник Девы Марии Розария. То была знаменательная победа Креста над Полумесяцем, и казалось, блистательная победа стала переломным моментом в долгой борьбе, которая противопоставляла христиан мусульманам. Однако вскоре после поражения турки быстро восстановили свой флот, и их экспансия в центральном Средиземноморье была приостановлена лишь на весьма короткий срок. Тем не менее не стоит отрицать огромного морального значения победы христиан.