В здоровых клетках работают специальные механизмы «контроля качества» деления. В каждом клеточном цикле есть несколько критических моментов, так называемых контрольных точек клеточного цикла, когда проверяется точность копирования генетического материала. Если клетка успешно проходит такую контрольную точку, то она продолжает «двигаться» по клеточному циклу. Если же какие-либо обстоятельства, например повреждение ДНК, мешают ей миновать этот этап, то клетка либо «исправляется» с помощью факторов репарации ДНК, о которых мы уже говорили, либо погибает. Стратегической задачей химиотерапии является подведение раковой клетки к «контрольным точкам» в максимально поврежденном состоянии — буквально доведение ее «до смерти». Для этого желательно воздействовать сразу на несколько процессов, поэтому при химиотерапии больным часто назначают несколько препаратов из разных фармакологических групп.
ФАКТ: классическая химиотерапия направлена на уничтожение любых активно делящихся клеток в организме, в то время как целевые, или таргетные, препараты нового поколения атакуют лишь опухолевые клетки с определенными генетическими мутациями и меньше затрагивают здоровые делящиеся ткани. Однако пока такие препараты разработаны далеко не для всех видов рака и не могут полностью заменить химиотерапию.
Больше терапий хороших и разных
Препаратов для химиотерапии уже несколько десятков, и каждый год появляются новые. Зачем нужно столько лекарств, если все они действуют более-менее одинаково? Почему нельзя обойтись несколькими средствами, выбрав среди них наиболее эффективные и наименее токсичные для организма?
Несмотря на то что общие принципы действия цитотоксической химиотерапии действительно почти одинаковы, по некоторым, не всегда понятным, причинам опухоли различной локализации обладают разной чувствительностью к одному и тому же химиопрепарату. Вероятно, это связано с тем, что, хотя в целом механизмы деления универсальны, «в деталях» молекулярные процессы, происходящие в клетках различного происхождения, совпадают не полностью. Возьмем два лекарства на основе соединений платины — «Цисплатин» и «Оксалиплатин». Они имеют схожую химическую структуру и (предположительно) более-менее одинаковый механизм воздействия на ДНК. Однако «Цисплатин» является основным и высокоэффективным препаратом для лечения рака яичек (хотя применяется также при лечении других онкологических заболеваний), в то время как «Оксалиплатин» более эффективен при лечении рака прямой кишки. Подобная избирательность характерна и для других лекарств.
Однако главная проблема (не только с цитостатиками, но и со многими другими видами антираковой терапии) заключается в том, что очень часто опухоли, показавшие, казалось бы, хорошую чувствительность к препарату и побежденные, возвращаются снова в уже не поддающемся прежнему лечению виде. Известный нам больной с инициалами J. D., на котором была впервые испытана химиотерапия, хотя и прожил на несколько месяцев дольше, чем предполагали врачи, в конце концов скончался от рецидива лимфосаркомы. То же произошло и с первыми маленькими пациентами доктора Фарбера: за стремительной ремиссией последовали столь же стремительный рецидив и смерть. Хотя речь шла о неизлечимо больных (на тот момент) пациентах, которым новаторская терапия все-таки подарила несколько дополнительных месяцев жизни, нестойкость результатов первых клинических испытаний изрядно обескуражила исследователей. Понять, в чем причина такой необыкновенной живучести злокачественных опухолей, воскресающих снова и снова, словно недобрый феникс, ученым помогла теория эволюции.
Большинство опухолей начинаются, по-видимому, с одной-единственной предраковой клетки, но ее потомки накапливают разные мутации и с разной скоростью, поэтому в результате клетки опухоли не только утрачивают сходство с исходной «материнской» тканью, но и довольно сильно различаются между собой. Эта внутренняя неоднородность, «гетерогенность» раковой ткани очень важна для понимания развития болезни. То, что представляется нам единым образованием — опухолью, на самом деле является «серпентарием единомышленников» — сообществом более-менее «эгоистичных» клеток, существующих в условиях ограниченного ресурса живого организма. В полном соответствии с дарвиновской теорией о выживании «наиболее приспособленных» между ними начинаются конкуренция и «гонка на выживание», в которой выигрывают самые эффективные клоны. Но увы, чем «эффективнее» опухоль, тем хуже прогноз для пациента.
Когда пациент начинает получать химиотерапию, она выступает дополнительным «фактором естественного отбора» для раковых клеток. Как в случае применения антибиотиков мы видим появление устойчивых к ним бактерий (и это явление с каждым годом становится все более и более серьезной медицинской проблемой), так и в случае недостаточно эффективной химиотерапии злокачественное новообразование развивает устойчивость к ней. Достаточно, чтобы в исходной опухоли оказалось буквально несколько клеток с нужными (а точнее, с точки зрения пациента, совсем ненужными) мутациями, позволяющими выжить в токсичной среде, чтобы опухоль дала рецидив. Поэтому так же, как и при антибиотикотерапии, лечащему онкологу приходится держать в голове варианты замены лекарственных средств на случай, если у пациента разовьется устойчивость к ним. Чем шире выбор препаратов и возможность комбинировать их, добиваясь усиленного (синергичного) ответа, тем выше шансы победить болезнь.
К этому выводу врачи-онкологи пришли еще на заре химиотерапевтической эры. Ни один из препаратов химиотерапии первого поколения не давал стабильной ремиссии при лейкемиях, и, только когда больным предложили лекарственную схему из нескольких препаратов, бьющих в разные «слабые места» клеточного цикла, врачам удалось добиться полного выздоровления большинства пациентов. Этот подход — лечение пациентов несколькими препаратами одновременно — продолжает использоваться в онкологии и в наши дни, хотя некоторые современные лекарства показывают достаточно высокую эффективность и при монотерапии (лечении одним препаратом). Тогда же был сформулирован и второй принцип химиотерапии (тоже похожий на один из принципов антибиотикотерапии) — «лечить с запасом». Не останавливать применение терапии при первых признаках улучшения, а продолжать ее еще по крайней мере несколько недель, чтобы «добить» врага и постараться не оставить шанса на выживание даже единичным опухолевым клеткам. Однако оба эти принципа — использование нескольких препаратов и увеличение длительности курсов их приема — увеличивая эффективность лечения, одновременно усиливают, к сожалению, и тяжесть побочных эффектов.
По своей природе химиотерапия поражает все активно делящиеся клетки организма — именно с этим связано большое количество побочных эффектов. Часто обновляющиеся клетки кишечника, волосяных луковиц, а главное — кроветворные и иммунные клетки становятся неизбежными жертвами антиракового лечения. Именно поэтому лекарства, как правило, назначают циклами — чтобы дать организму возможность восстановиться. Некоторые негативные эффекты химиотерапии медики научились ослаблять. Так, например, использование специальных охлаждающих шлемов замедляет обменные процессы в коже головы и снижает повреждающее действие цитотоксических препаратов на волосяные луковицы. В результате пациенты (и что особенно важно — пациентки) теряют во время лечения не так много волос. Аналогично специальные охлаждающие повязки препятствуют повреждению ногтей на руках и ногах. Это может показаться не бог весть каким успехом. Но из подобных «мелочей» складывается самоощущение больных, а его влияние на успех лечения нельзя недооценивать.
