Классическим примером такого онкогенного рецептора является белок HER2. В 20–30 % случаях рака груди синтез этого белка усиливается, что приводит к ускоренному росту опухоли. «Трастузумаб» (другое название — «Герцептин») — лекарство на основе антител к данному рецептору. С одной стороны, оно блокирует сигнал от фактора роста и прекращает клеточное деление в опухоли, а с другой — привлекает клетки иммунной системы. (В норме антителами организм «метит» клетки «чужаков», например бактерий, но об этом подробнее будет рассказываться в главе, посвященной иммунотерапии рака.) Иммунные клетки распознают антитела на поверхности клеток с повышенной экспрессией HER2 и уничтожают их.
Отдельной и очень важной группой лигандов, ускоряющих клеточное деление, являются половые гормоны. Сигнальные пути, связанные с этими молекулами, активны преимущественно в половых органах. Нарушения в сигнальных путях гормонов прогестерона и эстрогена дают начало таким женским опухолям, как некоторые разновидности рака груди, матки и яичников. Среди мужских гормонозависимых опухолей, чувствительных к уровню тестостерона, лидирует рак простаты. Так же как в случае с факторами роста, общий принцип лечения гормонозависимых опухолей направлен на блокировку (ингибирование) гормонального сигнала на том или ином этапе. Лечение такого рода называют еще «гормональной терапией», хотя по смыслу она, скорее, «антигормональная».
В ходе разработки этого метода лечения выяснилось, что мужские половые гормоны в женском организме и женские половые гормоны в мужском работают по-разному. Введение в организм мужчины высокой дозы аналога женского полового гормона (синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола — DES) почти полностью блокирует синтез мужского полового гормона тестостерона за счет подавления нормального сигнала от гипофиза к половым железам и останавливает развитие рака простаты. Этот метод «химической кастрации» широко использовался при лечении гормонозависимых опухолей у мужчин в 1960-х годах, пока на смену ему не пришли более безопасные методы регуляции гормонального статуса пациентов. За разработку гормонального лечения злокачественных опухолей предстательной железы Нобелевскую премию 1966 года получил американский физиолог Чарльз Хаггинс.
Во время гормонального лечения рака простаты у пациентов проявляются признаки «феминизации» — увеличение веса, потеря волос на теле, но все эти изменения обратимы и исчезают вскоре после завершения курса терапии. При этом введение женщинам с раком молочной железы высоких доз тестостерона вызывало многочисленные побочные эффекты, связанные с «маскулинизацией» (рост волос на теле, огрубление голоса), но не оказывало заметного воздействия на их опухоли. К женским гормонозависимым опухолям исследователям пришлось подбираться с другого конца, синтезируя вещества, способные блокировать рецепторы этих гормонов.
Интересная история связана с появлением одного из самых распространенных лекарств для лечения эстрогензависимого рака груди — «Тамоксифена». Изначально эта молекула тестировалась как возможное противозачаточное средство, но не показало удовлетворительного эффекта. Зато способность соединения надежно блокировать эстрогеновый рецептор сделало его эффективным препаратом для лечения женских опухолей, чувствительных к эстрогену.
Так же как любая целевая терапия, гормональное лечение при раке требует знания молекулярных особенностей опухоли данного конкретного пациента. (Больной бессмысленно принимать «Тамоксифен», если опухоль у нее не экспрессирует эстрогеновый рецептор.) Такое лечение назначается врачом только после детального генетического и биохимического анализа злокачественного новообразования.
Хотя добраться до внутриклеточных онкогенов на порядок сложнее, чем «включить» или «выключить» рецептор на поверхности мембраны, некоторых успехов удалось достичь и здесь. Примером такого лекарства является, например, «Гливек» («Иматиниб») — таргетный препарат для лечения одной из разновидностей «рака крови» — хронического миелоидного лейкоза. Для этого заболевания характерна особая хромосомная перестройка, в результате которой сливаются «голова» 22-й и «хвост» девятой хромосомы, образуя так называемую филадельфийскую хромосому. В результате получается гибридный ген (и гибридный белок) BCR-ABL, вызывающий патологическое деление клеток крови. С биохимической точки зрения этот белок (как и многие другие онкогены) — «взбесившаяся» гиперактивная киназа, неразборчиво и неуправляемо фосфорилирующая белки клеточного цикла. Действующее вещество «Гливека» представляет собой сложную органическую молекулу (не белок!), способную избирательно связываться с «молекулярным карманом» на поверхности этой гибридной киназы и полностью блокировать ее действие. С появлением «Гливека» хронический миелоидный лейкоз, бывший до того практически неизлечимым заболеванием, стал болезнью, при которой шансы на выздоровление близки к 100 %.
ФАКТ: главными объектами таргетной терапии на сегодняшний день являются лиганды и рецепторы (не только раковых клеток), но в некоторых случаях удается добиться прицельного воздействия и на белки, действующие внутри клетки.
Человек и болезнь
Эта книга была задумана, прежде всего, как рассказ о клеточной и молекулярной природе рака, но, конечно, невозможно забыть, что за каждым лекарством, прошедшим долгий и непростой путь от лабораторной задумки до официального появления на фармацевтическом рынке, стоит история человеческих надежд и отчаяния, спасенных и, увы, упущенных жизней.
Драматичную историю первого клинического испытания упомянутого выше лекарства «Трастузумаб», специфичного к рецептору HER2, приводит в своей книге «Царь всех болезней. Биография рака» американский врач Сиддхартха Мукерджи:
Шишка на шее у Барбары — единственная опухоль во всей группе, которую можно было увидеть, потрогать и излечить, — стала компасом испытаний. На утро первой капельницы с антителами к HER2 все женщины по очереди подошли потрогать шишку, одна за другой проводя пальцами по ключице Барбары. Этот глубоко интимный ритуал повторялся каждую неделю. Через две недели после начала испытаний наступили разительные перемены. Опухоль стала мягче и слегка уменьшилась в размере. «Мы начали верить, что что-то происходит, — вспоминала Брэдфилд. — Внезапно до нас дошло, как же нам повезло».
Не все оказались столь удачливы, как она. Молодая женщина с рецидивом, измученная и одуревшая от тошноты, в какой-то вечер не нашла сил заботиться о поддержании необходимого уровня жидкости. Ее рвало всю ночь, а под утро она уснула, от усталости позабыв, что ей надо как можно больше пить. У нее отказали почки, и на следующей неделе она умерла.
Барбаре по-настоящему повезло. Ее опухоль, буквально «распухшая» от добавочных копий гена HER2, в результате терапии полностью исчезла. Барбара Брэдфилд завершила курс лечения в 1993 году и к моменту выхода книги Мукерджи в 2006 году пребывала в добром здравии. Но драматическая история испытания нового препарата на этом не закончилась. Процедура лицензирования новых лекарственных средств в 1990-х годах стала сложным, длительным и весьма забюрократизированным процессом. Компании «Генинтех» (которой принадлежала разработка) предстояло провести множество клинических исследований, прежде чем она могла официально выпустить лекарство на рынок. А между тем среди больных раком груди как пожар распространялась новость о новом эффективном препарате. Многие больные, особенно те, у которых, как у Барбары Брэдфилд, болезнь успела распространиться по всему организму, были готовы взять на себя риск применения экспериментального средства, видя в нем свой последний шанс на выздоровление. Однако существующие правила мешали «Генинтеху» предоставить им препарат, а страховым компаниям — оплатить недешевое экспериментальное лечение. Апогеем конфликта между фармкомпанией, государственными службами надзора и пациентами стала история Марти Нельсон. Ее страховая компания долгое время отказывалась одобрить проверку опухоли на экспрессию HER2, а без этой проверки «Генинтех» не давал ей лекарство. В результате «бодания» двух инстанций совсем еще молодая, 41-летняя, женщина умерла от быстро прогрессирующего рака, который, вероятно, мог быть остановлен.
