В отличие от этих «сил быстрого реагирования», Т-клетки — основные «рабочие лошадки» системы адаптивного иммунитета — нуждаются в «настройке» для каждого нового патогена (вируса, бактерии, опухоли). Этот процесс требует времени, поэтому первичный иммунный ответ развивается довольно медленно — в течение нескольких дней. Однако, будучи однажды активирована против определенного врага, система адаптивного иммунитета сохраняет память о нем надолго (а подчас и навсегда) и в следующий раз пресекает болезнь в зародыше. Вторичный иммунный ответ против знакомой инфекции развивается так быстро, что до появления симптомов заболевания дело, как правило, не доходит.
Этой особенностью адаптивной иммунной системы (медленный первичный ответ и стремительный вторичный) объясняется тот факт, что дети детсадовского и младшего школьного возраста болеют всевозможными ОРВИ гораздо чаще своих родителей. Организм родителя уже знаком с большей частью вирусов, циркулирующих в данной местности, и гасит болезнь в зародыше, в то время как тело ребенка еще только знакомится с ними и вырабатывает первичный ответ.
Именно на эффекте иммунной памяти клеток адаптивного иммунитета основан механизм действия профилактических прививок — в том числе и против опухолей, вызываемых вирусами. Заранее обучив иммунную систему распознавать убитую или ослабленную форму микроба, мы обеспечиваем быстрый и эффективный ответ против этой инфекции в будущем.
Впрочем, «обучение» — это все-таки не самая удачная, хотя и часто встречающаяся метафора для описания активации иммунного ответа. На самом деле речь идет, скорее, о прицельном поиске Т-лимфоцитов, наиболее подходящих для борьбы с определенным врагом, среди миллионов их собратьев. Эдакий молекулярный кастинг, проходящий по принципу: «А ну-ка, кто тут у нас лучше всех распознает и крепче других свяжет этот антиген?!»
Главной молекулой, ответственной за распознавание чужеродных антигенов, является Т-клеточный рецептор (TCR), который состоит из белков иммуноглобулинов. Уникальной особенностью генов этой группы белков является наличие в них особых гипервариабельных участков, которые активно мутируют и перетасовываются в Т-клетках. В результате с одного и того же гена в разных Т-лимфоцитах считывается огромное множество вариантов рецептора. Именно гипервариабельные участки TCR за счет своего разнообразия отвечают за распознавание чужеродных белков (а точнее, чужеродных пептидов).
Система распознания «свой-чужой» молекулами TCR устроена одновременно очень просто и необыкновенно расточительно. (Впрочем, думая над разгадкой этой «простоты», не одно поколение иммунологов в ХХ веке сломало себе голову.) В ходе внутриутробного развития человеческого эмбриона в специальном органе тимусе формируются клетки — предшественники Т-лимфоцитов — тимоциты, в которых синтезируется невероятное разнообразие вариантов субъединиц Т-клеточных рецепторов, способных распознавать все мыслимые и немыслимые варианты аминокислотных последовательностей. Дальше эти пока еще не зрелые клетки проверяются организмом c точки зрения их способности распознавать (связывать) обычные белки организма (а точнее, пептиды, но об этом дальше). Те клетки-предшественники, на поверхности которых обнаруживаются соответствующие варианты Т-клеточного рецептора, безжалостно уничтожаются. Так достигается толерантность иммунной системы к собственным белкам организма, а дальше из тимоцитов, прошедших селекцию, развиваются Т-клетки, несущие огромный репертуар разнообразных рецепторов, но уже лишь к чужеродным антигенам.
Разные Т-лимфоциты несут разные наборы ТСR-рецепторов, поэтому требуется время, чтобы найти среди них клетки, максимально подходящие для распознавания определенного чужеродного белка. Этим (в том числе) объясняется задержка адаптивного иммунного ответа в сравнении с врожденным.
Т-клетки, победившие в состязании на связывание подходящего антигена, принимаются интенсивно делиться. В результате из нескольких активных лимфоцитов образуется целая армия клонов, готовых атаковать врага. Причем, как в эпичных голливудских блокбастерах, на место бойца, павшего в неравном бою, тут же встает новый супергерой, то есть, простите, новый лимфоцит!
ФАКТ: присутствие в опухоли большого числа активных Т-лимфоцитов является благоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокую вероятность успешного излечения.
Антигены и антитела
Второй важной группой клеток адаптивного иммунитета являются В-клетки. Они тоже способны прицельно связывать антигены за счет рецептора BCR, близкого молекулярного родственника рецептора ТСR. Но, в отличие от Т-клеточного рецептора, который всегда связан с клеточной мембраной, рецептор В-клеток может существовать в двух формах: мембранной и водорастворимой. Водорастворимая форма этого рецептора, способная распознавать определенный антиген, называется антителом.
В-клетки активируются примерно по той же схеме, что и Т-клетки. Однако они не атакуют противника напрямую. В качестве реакции на присутствие чужеродного антигена в организме В-клетки начинают производить антитела к нему. Эти антитела «налипают» на поверхность бактерий или раковых клеток и сигнализируют другим клеткам иммунной системы: «Это враг, его нужно уничтожить». В-лимфоциты можно сравнить со строгими контролерами, которые проверяют изделия, сходящие с конвейера, и метят бракованные экземпляры, чтобы те были отправлены в утилизацию.
Роль природного В-клеточного иммунитета в борьбе организма с раком пока изучена недостаточно, но современную медицину — да что медицину! — всю современную молекулярную биологию просто невозможно представить без использования антител. Их способность избирательно связывать определенные белки используется в диагностике, например в тесте на беременность, и в терапии.
Для получения антител к человеческим белкам в лабораториях обычно используют В-клетки мышей. Животному вводят сыворотку с макромолекулой, к которой нужно получить антитела (то есть фактически делают «прививку» — только не с вирусным или бактериальным, а с человеческим белком), а потом выделяют из крови активные В-клетки, которые производят антитела к этому антигену. Однако производительность прямого использования В-клеток ограничена мышиным «пределом Хейфлика». Эти клетки со временем также стареют и умирают. Для того чтобы получать необходимые антитела в промышленных масштабах, была разработана гибридомная технология.
Если поместить рядом две клетки и воздействовать на них веществом, частично нарушающим структуру клеточных мембран, то они объединятся в одну, точно так же, как сливаются в одну большую каплю две соприкоснувшиеся капельки воды. Соединив таким образом В-лимфоциты со злокачественными клетками плазмоцитомы, ученые смогли получить бессмертный высокопроизводительный источник антител. (При слиянии В-лимфоцитов и клеток плазмоцитомы сперва образуются двуядерные гибриды, но при последующих делениях хромосомы обеих клеток перемешиваются и в конце концов образуют единое ядро. Так формируются истинные гибриды, или гибридомы, откуда и название метода — «гибридомная технология».)
