К одному антигену (чужеродному белку) в организме может существовать несколько разных антител, которые будут связываться с разными его частями. При этом каждая конкретная В-клетка (и ее потомки) производит антитела лишь одной разновидности — моноклональные антитела.
За разработку гибридомной технологии производства моноклональных антител ученые Георг Кёлер и Сезар Мильштейн получили в 1984 году Нобелевскую премию. Им предлагали запатентовать открытие, и это решение, несомненно, сделало бы их миллионерами (если не миллиардерами), настолько востребованной оказалась новая методика. Однако как истинный ученый Мильштейн отказался от коммерциализации результатов научного поиска и предпочел, чтобы передовая технология была доступна биологам и медикам всего мира и служила на благо всему человечеству, а не интересам отдельных людей или корпораций.
В случае использования антител в качестве лекарства его название всегда оканчивается на «маб» (от английского «monoclonal antibody»). Многие антираковые препараты нового поколения, которые упоминались в книге, относятся к этой группе, например «Трастузумаб», который содержит моноклональные антитела, блокирующие рецептор HER2.
ФАКТ: антитела мышиного происхождения способны вызвать иммунную реакцию в человеческом организме. В 1988 году Грег Уинтер разработал специальную методику гуманизации моноклональных антител, позволяющую сделать мышиные молекулы более «человекообразными». Антитела, в которых некоторая часть белков животного происхождения заменяется белковыми компонентами человека, получили название химерных антител. Именно они обычно используются в терапевтических целях.
Круговорот антигена в природе
Большинство опухолевых антигенов — например, тот же белок р53, который особенно часто бывает мутирован в раковых клетках, — «работают» внутри клетки, в цитоплазме или ядре. Как же иммунной системе удается распознать их, ведь иммунные клетки, будь то макрофаги или Т-лимфоциты, контактируют лишь с поверхностью опухоли? Секрет подобной «прозорливости» был открыт лишь в конце ХХ века и оказался напрямую связан с таким фундаментальным свойством живой материи, как ее непрерывное самообновление.
Не только организм как единое целое живет за счет своевременной утилизации испортившихся и постаревших клеток. Каждая из этих клеток также существует, непрерывно обновляя свое содержимое. Срок жизни одних биомолекул измеряется минутами, других — часами, но в конце концов все они отправляются в расход. Используя примерно те же самые механизмы, которыми наши общие предки-амебы переваривали пищу, клетки многоклеточных организмов занимаются постоянным самообновлением, «переваривая» «старые» белки и синтезируя новые.
Утилизация ненужных макромолекул идет в несколько этапов. Сперва белки расщепляются на короткие фрагменты — пептиды. Далее большая часть этих пептидов разбирается до аминокислот, которые экономная клетка заново пускает в оборот. Но некоторая часть «недопереваренных» пептидов образует комплексы со специальными белками, носящими общее название «Белки главного комплекса гистосовместимости» (MHC), которые имеют общий структурный мотив — «щель», способную связывать короткие пептиды.
Связав пептиды, комплекс МНС отправляется вместе с ними на поверхность клетки, находится там какое-то время, а потом возвращается в цитоплазму и, в свою очередь, распадается на аминокислоты. Таким образом, любая клетка организма непрерывно, «в режиме реального времени», представляет на своей поверхности случайные фрагменты всех стабильно синтезируемых в ней белков, формируя динамичный «пептидный портрет», или «пептидный каталог», своей жизнедеятельности.
Смотрите, как красиво получается. Инфицированная (или раковая) клетка вовсе не стремится специально выставить на поверхность фрагменты именно чужеродной макромолекулы — она, собственно говоря, и понятия не имеет, какой из белков внутри нее «не такой, как все», а выставляет напоказ просто «все, что имеет». Считается что при инфекции из примерно 100 000 молекул MHC, присутствующих на поверхности клетки, пептид чужеродного белка, связанный с комплексом, будет входить в состав всего лишь 100 молекул. Для опухолевых антигенов эта доля, вероятно, еще ниже. Но даже подобного ничтожного признака «чужеродности» оказывается достаточно, чтобы Т-клетка распознала врага и атаковала его.
ФАКТ: два типа иммунитета не являются независимыми. Для активации лимфоцитов им необходима помощь дендритных клеток и макрофагов. В свою очередь, антитела и цитокины, производимые лимфоцитами, помогают врожденному иммунитету уничтожать врагов.
Лирическое отступление
Аллергия — болезнь «чистых рук»
В странах, способных обеспечить своим гражданам возможность соблюдения гигиенических норм и своевременный доступ к медицинской помощи, многие недуги неуклонно отступают. Но существует группа заболеваний, которые все чаще и чаще диагностируют у людей как раз в «цивилизованных» странах «золотого миллиарда». Это всевозможные аллергии. В отличие от нормальной иммунной реакции, которая борется с реальными врагами организма, дозируя разрушительные эффекты, аллергическая реакция чрезмерно возбуждается от присутствия совершенно невинных антигенов, вроде всем известной пыльцы растений, и устраивает пациенту «веселую жизнь» под девизом «С такими друзьями и врагов не надо».
Бытовые, пищевые, лекарственные аллергии сегодня настолько распространены, что нам трудно представить: в начале ХХ века это было редкое заболевание, встречавшееся главным образом в высшем обществе. Стремительный рост числа аллергических заболеваний после Второй мировой войны заставляет ученых искать объяснение этому явлению. Одной из наиболее убедительных версий на сегодняшний день является так называемая гигиеническая теория, выдвинутая в 1989 году Дэвидом Страчаном. Он проанализировал частоту заболеваемости аллергическим насморком (сенной лихорадкой) и пришел к выводу, что вероятность заболеть для ребенка тем ниже, чем больше детей уже есть в семье. По мысли Страчана, это связано с тем, что в раннем возрасте дети из многодетных семей неизбежно заражаются от братьев и сестер всевозможными инфекциями и это способствует адекватной настройке их иммунной системы.
