Каким же образом осуществляется передача сигнала в ГАМКА-рецепторе? Ионный канал – это отверстие в мембране клетки, через которое в клетку или из нее перемещаются ионы. В случае данного рецептора это ионы хлора, ток которых направлен внутрь клетки. Ионы хлора несут отрицательный заряд, поэтому чем больше их поступает в клетку, тем более отрицательным становится внутренний заряд мембраны. Поступление ионов хлора в клетку осуществляется за счет пассивной диффузии: поскольку в клетке хлора меньше, чем в межклеточной жидкости, то эти ионы стремятся проникнуть внутрь клетки. Пропускная способность хлорионного канала зависит от размера отверстия – чем оно больше, тем больше ионов поступит внутрь клетки в единицу времени. Присоединение ГАМК к центру связывания ГАМКА-рецептора вызывает изменение конформации белков, образующих отверстие; эти белки сворачиваются более плотно, и размер поры в мембране клетки увеличивается, что приводит к увеличению ионного тока внутрь клетки и к ее гиперполяризации.
Для того чтобы вызывать это изменение, ГАМК в рецепторе соединяется с определенной областью между двумя белковыми субъединицами – альфа- и бета-типов. Это место называют доменом связывания. Степень связывания ГАМК с рецептором в этом месте также зависит от активности других белковых субъединиц. Наиболее известна модуляция активности ГАМКА-рецептора при воздействии лекарственных средств группы бензодиазепинов (подробно об этом классе химических веществ будет рассказываться чуть позже). Их молекула связывается с другим доменом этого рецептора, находящимся между альфа- и гамма-субъединицами, что приводит к изменению конформации всего рецептора и повышает чувствительность домена, связывающего ГАМК. Другими словами, бензодиазепины повышают степень тормозного воздействия ГАМК на ГАМКА-рецептор.
Наличие в ГАМКА-рецепторе различных изоформ альфа-субъединиц и определяет клиническое действие этого нейромедиатора
. Альфа-1 субъединица является самой распространенной – она входит в состав 60 % ГАМКА-рецепторов. Воздействие на рецепторы, содержащие именно эту изоформу альфа-белка, связывают с седативным и успокаивающим действием ГАМК, поскольку таких рецепторов достаточно много в интернейронах коры больших полушарий и ствола мозга. Также воздействие на эти рецепторы уменьшает вероятность эпилептического возбуждения (противоэпилептический эффект) и обеспечивает мышечное расслабление (миорелаксирующий эффект). Альфа-2 субъединица отвечает за специфическое анксиолитическое (буквально – «убирающее тревогу») действие: при применении веществ, избирательно связывающихся именно с этой субъединицей, отмечается уменьшение чувства тревоги и страха. Это объясняют тем, что альфа-2 субъединица встречается в ГАМКА-рецепторах миндалевидного тела (главного центра эмоционального реагирования) и коре больших полушарий. Анксиолитический эффект также наблюдается при активации рецепторов, содержащих альфа-3 субъединицу; они представлены в тех же областях мозга. Воздействием на ГАМКА-рецепторы, содержащие альфа-6 субъединицу, объясняется возникновение двигательных нарушений (неустойчивости при ходьбе), поскольку они в большом количестве присутствуют в мозжечке – главном центре координации двигательной активности и поддержания позы. За эффекты торможения процессов запоминания отвечает альфа-5 субъединица, большинство рецепторов, содержащих ее, находятся в гиппокампе – главном «процессоре» памяти.
Лекарственные препараты, основным действием которых является вызывание сна, называются снотворными. Наиболее часто главным механизмом, обеспечивающим снотворный эффект этих препаратов, является воздействие на ГАМКА-рецептор.
Снотворный эффект ГАМК обеспечивается воздействием на альфа-1 содержащие ГАМКА-рецепторы, находящиеся в главном центре сна – вентролатеральной преоптической области гипоталамуса (ВЛПО). Также было показано, что стимуляция этого же типа рецепторов в туберомамиллярной области гипоталамуса вызывает подавление активности одной из наиболее мощных активирующих систем – гистаминергической. Недавно было обнаружено, что снотворное действие ГАМК обеспечивается еще и воздействием на комплекс альфа-4-дельта субъединиц нейронов гиппокампа, таламуса и коры полушарий мозга. Таким образом, бытовавшее ранее представление о том, что снотворное действие препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецептор, обеспечивается только усилением действия тормозных систем (центра сна), оказалось неверным. В этом процессе задействовано еще и подавление активирующих структур.
Сама по себе гамма-аминомасляная кислота снотворным не является, поскольку плохо проходит через гематоэнцефалический барьер. Это было обнаружено учеными в 1950-х гг., когда в Японии синтезировали первый аналог ГАМК – гаммалон. В дальнейшем предпринимались попытки повысить биодоступность, т. е. способность приникать в ЦНС, этого препарата путем присоединения к основной молекуле ГАМК различных радикалов (никотиновой кислоты, фенильного остатка), но эти средства также не обладали заметным снотворным действием.
Оказалось, что седативное и снотворное действие экстракта корня валерианы также объясняется воздействием на ГАМКА-рецепторный комплекс. Валериана является наиболее распространенным из безрецептурных лекарственных средств, используемых с этой целью. Она применяется как в чистом виде (в таблетках или настойках), так и в комбинации с другими лекарственными травами. Существуют препараты «Валокордин», «Корвалол», успокоительные сборы № 1 и 2, «Ново-Пассит». Имеется ли снотворный эффект у валерианы, или же ее действие обусловлено только эффектом плацебо? На этот вопрос попытались ответить ученые из Каталонского университета в 2010 г. Они собрали результаты всех исследований, в которых для улучшения сна применялись препараты валерианы и плацебо, и опубликовали метаанализ – статистически обработанный обзор этих исследований
. Оказалось, что эффект валерианы не превышает эффекта плацебо в отношении сокращения времени засыпания или субъективно оцениваемого улучшения качества сна: при приеме валерианы время засыпания сокращалось по сравнению с плацебо на 0,7 минуты! Таким образом, принимая препараты, содержащие это вещество, чтобы уснуть, мы больше успокаиваем себя тем, что оно поможет, чем действительно получаем снотворный эффект. Следует отметить, что кроме воздействия на ГАМКА-рецепторы валериана, в отличие от других снотворных, действует еще на одни «сонные» рецепторы – рецепторы к аденозину 1-го типа (А1), однако, как мы видим, это не помогает вызывать сон – действие препаратов валерианы оказывается слишком слабым.
Первым агонистом (субстанцией, стимулирующей специфический рецептор) ГАМКА-рецепторов, полученным искусственно, стала барбитуровая кислота. Это химическое вещество было синтезировано в 1864 г. знаменитым химиком, нобелевским лауреатом Адольфом фон Баером, основателем химического концерна Bayer, которому принадлежит слава открытия аспирина (и героина). Согласно преданию, открытие барбитуровой кислоты произошло в день святой Варвары (4 декабря), отсюда и название этого вещества. Полученный фон Байером лекарственный препарат производился под названием «Веронал» – по названию города Верона в Италии. Он обладал успокаивающим и снотворным действием, предотвращал и погашал эпилептические припадки, поэтому получил широкое распространение в качестве замены распространенным тогда препаратам опиума как более эффективное и безопасное средство. К концу XX в. было синтезировано более 2500 химических соединений барбитуровой кислоты. Наиболее известным из них стало фенильное производное этой кислоты – фенобарбитал (люминал).
