Анализ работы дофаминовых нейронов VTA у мышей показал, что у потомков нормально питавшихся матерей через сутки после десятиминутного общения с незнакомой мышью возбудимость этих нейронов повышена по сравнению с потомками перекормленных матерей. Через сутки после общения со знакомой особью возбудимость этих нейронов одинаково низкая у всех мышей. Таким образом, диета матерей влияет на силу долговременного ответа системы внутреннего подкрепления на социальную новизну.
Наконец, в заключительной серии экспериментов исследователи показали, что искусственное заражение мышат, рожденных от толстых матерей, бактериями L. reuteri восстанавливает нормальное реагирование VTA на социальные контакты. Такой же эффект дает и простое закапывание мышам в нос окситоцина.
Таким образом, картинка получается вполне складная и убедительная. Диета с повышенным содержанием жиров у мышей приводит к ожирению (людям, кстати, для этого лучше налегать на углеводы) и резко снижает численность L. reuteri в кишечнике самки. Мать передает свою нарушенную микробиоту потомству. Поскольку бактерии L. reuteri необходимы для нормального развития окситоцинэргической системы мозга, у такого потомства количество окситоциновых нейронов в гипоталамусе оказывается пониженным. Из-за этого система внутреннего подкрепления (VTA) не учится генерировать приятные чувства в ответ на социальные стимулы — и животные вырастают безразличными к общению.
Механизм влияния L. reuteri на производство окситоцина еще предстоит выяснить. Однако есть основания полагать, что тут задействован блуждающий нерв, который передает сигналы от кишечника в мозг, в том числе в паравентрикулярное ядро. Именно таким путем поступает в мозг, например, информация о кишечных инфекциях, что, в свою очередь, стимулирует иммунную реакцию.
Приложимы ли эти выводы к человеку? Очень может быть. Как уже говорилось, избыточный вес матери повышает вероятность расстройств аутистического спектра у детей. Известно, что у многих людей с такими расстройствами нарушена кишечная микробиота. Известно также, что ожирение сопровождается изменениями кишечной микробиоты у людей и других приматов. Поскольку L. reuteri излечивает «аутичных» мышат от асоциальности, а бактерия B. fragilis снимает повышенную тревожность и повторяющиеся действия, вполне можно допустить, что правильно подобранный комплекс кишечных бактерий окажется эффективным средством лечения симптомов аутизма не только у мышей.
Здесь можно еще порассуждать о том, что бактериям самим может быть выгодно стимулировать общительность своих хозяев и особенно интерес к незнакомцам, поскольку это помогает микробам заражать новых хозяев. Продолжая эту линию рассуждений, можно пофантазировать о возможной роли микробиоты в эволюции социального поведения в целом и отдельных его форм в частности, включая даже религиозные культы (как то ли в шутку, то ли всерьез предположил известный популяризатор науки, биолог Александр Панчин с соавторами; см. Panchin et al., 2014). Однако на данный момент это не более чем фантазии.
Исследование № 23
Экстракт из старых сородичей ускоряет старение
Одной из причин старения многие специалисты считают накопление с возрастом молекулярных «повреждений» той или иной природы. Для проверки этой гипотезы американские и корейские биохимики провели эксперименты на трех модельных объектах — дрожжах, дрозофилах и мышах. Подопытные организмы кормили экстрактами из молодых или старых сородичей. Оказалось, что во всех трех случаях диета, основанная на экстракте из старых сородичей, ускоряет старение. Результаты согласуются с предположением о том, что с возрастом в организме накапливаются вредные вещества, снижающие жизнеспособность, и в этом состоит одна из причин старения.
Хотя причины и механизмы старения изучаются очень интенсивно, в этом вопросе до сих пор много неясного. Одной из самых общих причин старения считается накопление с возрастом разнообразных изменений на молекулярном уровне, будь то изменения экспрессии генов, их метилирования, концентраций тех или иных метаболитов, накопление соматических мутаций или окислительный стресс. Впрочем, не все исследователи согласны с тем, что накопление молекулярных повреждений играет в старении существенную роль. Главная проблема здесь в том, что такие повреждения очень разнообразны и зависят от огромного множества генетических и средовых факторов. Поэтому их вклад в старение трудно доказать или тем более измерить.
Группа американских и южнокорейских ученых под руководством биохимика Вадима Гладышева из Гарвардской медицинской школы (США) провела серию простых и наглядных экспериментов для проверки гипотезы, согласно которой молекулярные изменения, происходящие в организме со временем, вносят вклад в старение (Lee et al., 2017). Исследователи рассудили, что если это так, то диета, основанная на экстракте из пожилых сородичей, должна ускорять старение. Конечно, далеко не все «старческие» вещества, содержащиеся в таком экстракте, будут усвоены организмом. Но ведь какие-то будут, и этого может оказаться достаточно для проявления искомого эффекта.
Известно, что диета сильно влияет на продолжительность жизни и скорость старения. Выявлены и неплохо изучены два ключевых сигнальных каскада, обеспечивающие связь между тем, что мы едим, и тем, сколько мы живем: каскад с участием инсулина / инсулиноподобного фактора роста и каскад с участием регуляторного белка mTOR. Если допустить, что какие-то эндогенные (внутренние) метаболиты, накапливающиеся с возрастом, влияют на работу этих каскадов (которые, в свою очередь, влияют на старение и продолжительность жизни), то почему бы этим каскадам не реагировать аналогичным образом на те же метаболиты, усвоенные с пищей? Каким бы странным и неожиданным ни казалось такое предположение на первый взгляд, оно, безусловно, заслуживает экспериментальной проверки.
Опыты были проведены на трех классических модельных объектах, широко используемых в геронтологии: на дрожжах Saccharomyces cerevisiae, плодовых мушках Drosophila melanogaster и мышах Mus musculus.
Опыт на дрожжах. Идея использовать одноклеточный организм в качестве модели для изучения старения может показаться странной, однако почкующиеся дрожжи хорошо для этого подходят. «Продолжительность жизни» дрожжей оценивают двумя способами. Во-первых, можно поместить дрожжевые клетки в среду с ограниченным количеством глюкозы и подождать, пока вся глюкоза будет съедена. После этого дрожжи переходят на питание менее приятными для них веществами, такими как этанол и ацетат. При этом они перестают делиться, их жизнеспособность постепенно снижается, а смертность растет. В таком случае оценивают хронологическую продолжительность жизни дрожжевых клеток, которая определяется как время от вхождения в стационарную фазу (когда клетки перестают размножаться) до смерти. Снижение жизнеспособности дрожжей в этих условиях по многим биохимическим параметрам похоже на старение постмитотических (переставших делиться) клеток многоклеточных организмов. Во-вторых, когда дрожжи используются в качестве модели старения делящихся клеток, оценивают репликативную продолжительность жизни, измеряемую как число дочерних клеток, которые данная дрожжевая клетка в благоприятных условиях успеет отпочковать, пока не умрет.
