Данные электронных медицинских карт были сопоставлены с наличием или отсутствием у людей аллелей неандертальского происхождения. Чтобы получить статистически достоверные результаты, ученые рассматривали только те фенотипы («медицинские признаки») и те неандертальские аллели, которые встречаются в изученной выборке достаточно часто.
Для начала проанализировали связь 1495 часто встречающихся (с частотой > 1 %) неандертальских однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития 46 распространенных патологий. Для этого смотрели, насколько сходство между людьми по набору неандертальских аллелей коррелирует со сходством по наличию или отсутствию этих патологий. Такой подход позволяет оценить комплексное влияние множества аллелей на мультигенные признаки. Выяснилось, что неандертальские аллели действительно влияют на ряд медицинских характеристик. Наиболее значимые результаты получились по депрессии, другим аффективным расстройствам, а также актиническому кератозу. С несколько меньшей достоверностью неандертальские гены влияют на риск других кератозов, мозолей, ожирения, атеросклероза, инфаркта миокарда. Все эти эффекты слабые: для депрессии, иных аффективных расстройств и актинического кератоза неандертальские аллели обуславливают 1–2 % изменчивости по риску, для остальных расстройств — менее 1 %. Среди неандертальских аллелей, связанных с перечисленными недугами, одни повышают вероятность развития патологии, другие снижают, причем число тех и других примерно одинаково. Если речь идет об одном проценте, то мы вправе задать вопрос: изменение вероятности заработать депрессию на один процент — это много или мало? С точки зрения медицинской статистики и реального риска заполучить то или иное заболевание это совсем немного. Но нас здесь интересует не столько медицинский аспект, сколько эволюционный. Для нас важно, что корреляции оказались значимыми, то есть по соответствующим неандертальским аллелям вполне может идти отбор — если только данная медицинская характеристика хоть немного влияет на количество и «качество» оставляемых потомков.
Интересно, что несколько неандертальских вариантов, повышающих вероятность депрессии, расположены в окрестностях генов, связанных с регуляцией циркадных (суточных) ритмов. В этом есть логика: известно, что на риск депрессии влияет режим освещенности, а сапиенсы и неандертальцы жили на разных широтах. Поэтому их биологические часы должны были быть настроены по-разному.
Разумеется, это не значит, что неандертальцы страдали от жестоких депрессий, а мы унаследовали от них это свойство. Скорее это означает, что заимствованные у неандертальцев аллели, влияющие на адаптацию к смене дня и ночи, сначала были полезны сапиенсам, переселявшимся из своей тропической прародины в более высокие широты, но потом, с развитием цивилизации и искусственного освещения, что-то из неандертальского наследия могло потерять полезные свойства и стать, наоборот, вредным.
Важно понимать, что поскольку изучались только те неандертальские аллели, которые встречаются у современных европейцев достаточно часто, то в выборку не могли попасть аллели, которые с самого начала были очень вредны нашим предкам. Такие аллели либо давно вычищены отбором, либо сохранились как редкие варианты и потому остались за рамками исследования.
Вот еще четыре примера неандертальских полиморфизмов, влияющих на здоровье современных европейцев.
Полиморфизм rs3917862 встречается у европейцев с частотой 6,5 %. Столь высокая частота указывает на то, что данный генетический вариант поддерживался отбором у наших предков. Этот полиморфизм маркирует неандертальский участок ДНК, который включает несколько генов, участвующих в свертывании крови. Его наличие коррелирует с повышенной свертываемостью. По-видимому, это было полезно в каменном веке, когда не было других способов остановить кровотечение после ранения или родов, а до старости все равно мало кто доживал. Для современного горожанина, однако, это вредный признак.
Полиморфизм rs12049593 встречается у европейцев с частотой 5 % (а значит, тоже был полезен предкам) и приурочен к гену, отвечающему за транспорт тиамина (витамина B1). Наличие у людей этого неандертальского варианта коррелирует с симптомами белково-энергетической недостаточности. Тиамин — обязательный участник метаболизма углеводов, а неандертальский аллель, по-видимому, снижает его поступление в клетки. Возможно, это выгодно, если в пище мало углеводов и много тиамина. Не исключено, что сапиенсам пригодился неандертальский ген, когда они расселялись по Европе, где им приходилось питаться совсем другой пищей, чем в Африке, и нужно было подстроить обмен веществ под новую, низкоуглеводную диету (попутно заметим, что сапиенсам, по-видимому, пригодились и многие неандертальские аллели, связанные с метаболизмом липидов). Но с развитием земледелия количество тиамина в пище снизилось, а доля простых углеводов возросла. Теоретически это могло привести к тому, что полезный в прошлом неандертальский ген стал вредным.
Полиморфизм rs11030043 встречается у европейцев с частотой 9 % (то есть однозначно был полезен). Соответствующий аллель — это неандертальский вариант гена STIM1, участвующего во внутриклеточной передаче сигналов при помощи ионов кальция. У людей с этим неандертальским геном понижена экспрессия STIM1 в хвостатом ядре — отделе мозга, отвечающем, помимо прочего, за работу мочевого пузыря. Наличие данного аллеля немного повышает риск недержания мочи и других нарушений работы мочевыводящих путей. Исследователи воздержались от предположений, зачем это могло быть нужно палеолитическим сапиенсам. Но какая-то польза должна была быть, иначе ген не достиг бы столь высокой частоты в европейском генофонде. Возможно, эта польза была связана с другими функциями хвостатого ядра — например, с теми, что имеют отношение к мотивации наших поступков.
Полиморфизм rs901033 встречается у европейцев с частотой 0,5 % (следовательно, мог быть вреден уже с давних пор). Соответствующий неандертальский ген повышает риск никотиновой зависимости. Этот полиморфизм расположен в интроне гена SLC6A11, отвечающего за обратный транспорт тормозного нейромедиатора ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) в синапсах мозга. Тут можно усмотреть некую логику, если учесть, что никотиновая зависимость нарушает передачу сигналов при помощи ГАМК и снижает экспрессию SLC6A11. Вряд ли нужно пояснять, что неандертальцы, как и кроманьонцы, не курили табак. Хотя сидеть в пещере у дымного костра тоже не очень-то хорошо для легких.
Так или иначе, исследование показало, что примесь неандертальских генов заметно влияет на здоровье современных европейцев.
Ученые сосредоточились на медицинских показателях не потому, что все прочие их не интересовали, а потому, что по другим признакам пока собрано слишком мало генетических данных для такого анализа. Дальнейшее развитие науки должно дать ответ на вопрос, какую роль играет неандертальское наследие в вариабельности внеафриканских сапиенсов по всем прочим интересным признакам, не только медицинским.
Исследование № 36
Мутирующее человечество: что мы узнали о своих мутациях за 15 лет геномной эры
Нередко приходится слышать, что биологическая эволюция человека прекратилась и ее место заняла эволюция культурная. Это неправда: оба процесса идут рука об руку. Биологическая эволюция человека остановиться не может хотя бы потому, что нельзя остановить мутагенез, а ведь мутации — основа эволюционных изменений. Отбор тоже не может перестать действовать, поскольку никакая культура и никакая цивилизация не в силах отменить влияние генотипа на приспособленность (которая в современных развитых обществах благодаря очень низкой детской смертности почти целиком сводится к репродуктивному успеху — числу оставляемых потомков). Скорее наоборот: по мере развития цивилизации вклад случайных внешних факторов в изменчивость по репродуктивному успеху сглаживается, а относительный вклад генов растет. Чтобы понять современные эволюционные тенденции, для начала необходимо выяснить, с какой частотой возникают мутации у современных людей. В последние годы появилась возможность весьма точно оценить масштаб и специфику мутагенеза в современных человеческих популяциях. Этой возможностью мы обязаны в первую очередь прорыву в прочтении генома человека. В 2000 году был получен первый черновой вариант человеческого генома — положено своего рода символическое начало «геномной эре» в биологии. С того момента знания о мутациях, то и дело возникающих в наших генах, многократно увеличились, а методы изучения мутаций стали намного эффективнее и разнообразнее. В 2015 году журнал Science опубликовал обзорную статью американских генетиков, в которой подводятся итоги изучения мутационного процесса у Homo sapiens за первые полтора десятилетия геномной эры (Shendure, Akey, 2015).
