Впрочем, существует куча факторов, нарушающих правильный ход «молекулярных часов», да и палеонтологические датировки для последних общих предков, мягко говоря, не всегда точны. Поэтому надежность данного метода невысока. Неудивительно, что результаты он дал несколько иные. Например, после прочтения генома шимпанзе темп человеческого мутагенеза был оценен в 2,2 × 10–8 замен на нуклеотид за поколение, или 132 новых мутации на каждого новорожденного. Это почти вдвое больше, чем показал анализ наследственных болезней (и другие, еще более надежные методы, о которых речь пойдет ниже). Расчеты основывались на предположении, что предки человека и шимпанзе разделились около 7 млн лет назад. Сегодня на основе новых данных (и прежде всего на основе более точных независимых оценок темпа мутагенеза) это событие относят к более далекому прошлому — порядка 13 млн лет назад.
Появились и другие «палеонтологические» подходы, основанные на палеогенетических данных. Например, прочтение геномов неандертальцев и других древних людей позволило оценивать темп мутагенеза по числу «недостающих мутаций» в этих геномах, то есть по тому, насколько меньше генетических отличий от общего предка успела накопить линия, вымершая десятки тысяч лет назад, по сравнению с нами сегодняшними. Этот и другие новые методы дают оценки в диапазоне от 1,0 × 10–8 до 1,2 × 10–8 замен на нуклеотид за поколение, то есть 60–72 новых мутации на каждого новорожденного, что, по-видимому, близко к истине (см. Исследование № 37).
Конечно, это средние значения: у отдельных индивидов число новых мутаций бывает как меньше, так и больше. В любом случае сомневаться не приходится: мы все — закоренелые мутанты. Далеко до нас всякой мелочи вроде бактерий или дрожжей, у которых одна-единственная новая мутация может приходиться на сотни, а то и тысячи «новорожденных» (рис. 36.1).
У млекопитающих влияет на приспособленность («находится под отбором», как говорят молекулярные генетики) лишь 5–10 % генома. Все остальное — в основном генетический мусор. Если выразиться политкорректно, то это области, в которых все или почти все мутации оказываются нейтральными, то есть не влияют на приспособленность и не подвергаются действию отбора. Следовательно, из 60–70 новых мутаций в геноме среднестатистического новорожденного примерно 3–7 не нейтральны, а если еще точнее — вредны
[5], поскольку, хотя темп возникновения полезных мутаций точно не известен, обычно предполагается, что он пренебрежимо мал по сравнению со скоростью появления мутаций вредных.
От трех до семи новых вредных мутаций у каждого человека в каждом поколении — это угрожающе много. Нужен сильный очищающий отбор, чтобы избежать вырождения, то есть неуклонного накопления генетического груза
[6]. Если же на отбор надежда плохая, то остается рассчитывать только на высокие биотехнологии: генную инженерию, генную терапию, экстракорпоральное оплодотворение с искусственным отбором эмбрионов и т. п. Впрочем, об угрозе вырождения мы поговорим чуть позже (см. Исследование № 40).
Кроме однонуклеотидных замен бывают еще вставки и выпадения (делеции), инверсии (повороты на 180°) и дупликации фрагментов ДНК разной длины. Такие мутации происходят реже, чем однонуклеотидные замены, зато затрагивают большее число нуклеотидов, тоже, конечно, влияя на вероятность развития всевозможных болезней. По имеющимся оценкам, пока еще не очень точным, каждый человек несет в среднем около 3 новых мелких (≤ 20 пар оснований) вставок и делеций и 0,16 более крупных (> 20 пар оснований).
Зная темп мутагенеза, численность населения и рождаемость, можно примерно оценить общий масштаб генетического разнообразия современного человечества. И он впечатляет: только за время жизни одного последнего поколения в человеческой популяции должно было появиться более 1011 новых точечных мутаций — много больше, чем нуклеотидов в геноме! По-видимому, каждая возможная точечная мутация (кроме несовместимых с жизнью) имеется в данный момент хотя бы у сотни-другой живущих на планете людей. Зарегистрированных полиморфизмов, разумеется, гораздо меньше, ведь до поголовного прочтения геномов дело еще не дошло.
Закономерности распределения мутаций по геному. Как известно, мутации случайны. По крайней мере, в первом приближении. Это не значит, что вероятность возникновения всех мутаций абсолютно одинакова или что процесс мутагенеза совершенно хаотичен во всех своих аспектах. Под «случайностью» мутаций подразумевается вполне конкретная вещь, а именно отсутствие связи между полезностью или вредностью мутации и вероятностью ее возникновения. У живых существ нет механизма, позволяющего заранее рассчитать, какая именно мутация будет им полезна в данных условиях, и внести именно эту мутацию в свой геном. Правда, есть механизмы, позволяющие несколько повысить вероятность появления полезных мутаций (например, при формировании приобретенного иммунитета случайные мутации вносятся специальными ферментами в определенные участки генов антител; подробнее см. в нашей книге «Рождение сложности») и снизить вероятность появления вредных. В частности, оказалось, что частота мутирования у людей связана с последовательностью репликации хромосом. В участках, реплицирующихся раньше других, возникает меньше мутаций, чем в участках, реплицирующихся в последнюю очередь. Это выгодно, поскольку первыми, как правило, реплицируются участки, в которых много генов. Соответственно, мутации в этих областях часто оказываются вредными. Последними же реплицируются участки ДНК, где преобладает «мусор» и в которых поэтому большинство мутаций оказываются нейтральными.
Самый сильный перекос в распределении мутаций по человеческому геному касается частоты мутирования четырех нуклеотидов: чаще всего мутируют нуклеотиды Ц (цитозины), а за ними Г (гуанины). Цитозин вообще — «слабое звено» ДНК, поскольку склонен превращаться в урацил (У) в результате спонтанного дезаминирования (отщепления аминогруппы). Однако системы репарации бдительно следят за тем, чтобы никаких урацилов в ДНК не было, и быстро исправляют большинство таких мутаций.
