рис. 37.3. Связь числа новых мутаций, полученных от отца или матери, с возрастом родителя. По рисунку из Jónsson et al., 2017.
Ранее уже было замечено, что «отцовские» и «материнские» мутации различаются по своему характеру и распределению по геному. Новое исследование это подтвердило. Так, замены цитозина тимином (Ц→T) в 1,3 раза чаще встречаются среди «материнских» мутаций, чем среди «отцовских». А замещения тимина гуанином и цитозина аденином (T→Г и Ц→A) примерно во столько же раз чаще встречаются, наоборот, среди «отцовских» мутаций, чем среди «материнских». Некоторые различия обнаружились также в скоростях, с которыми частоты разных типов мутаций меняются с возрастом родителя.
Один из самых неожиданных результатов состоит в том, что распределение «материнских» мутаций по геному оказалось крайне неравномерным (для «отцовских» это характерно в меньшей степени). В некоторых участках генома частота встречаемости «материнских» мутаций резко повышена. Особенно выделяется участок восьмой хромосомы длиной в 20 млн пар оснований, на котором «материнские» мутации возникают в 4,5 раза чаще, чем в среднем по геному. Особенно сильно (в 12,8 раза) повышена на этом участке частота «материнских» мутаций типа Ц→Г. В некоторых других областях генома частота таких мутаций тоже заметно повышена. И количество замен Ц→Г, и число кластеров («сгущений») таких мутаций быстро растут с возрастом матери.
Если эти особенности возникновения «материнских» мутаций появились не вчера, а существуют в течение длительного времени, то это должно было отразиться на накопленном генетическом полиморфизме. А именно: в этих участках генома должна быть повышена частота вариабельных нуклеотидных позиций, где у одних людей стоит нуклеотид Ц, а у других — Г. Исследователи проверили это предположение по имеющимся геномным данным (не только исландским), и оно подтвердилось. Это значит, что повышенная частота мутаций Ц→Г в этих областях генома свойственна нашему виду уже давно. Но насколько давно? Чтобы это выяснить, ученые обратились к геномам обезьян. Оказалось, что шимпанзе и гориллы схожи с человеком по распределению полиморфизмов Ц→Г, а орангутаны и другие обезьяны — нет. По-видимому, это означает, что выявленная особенность — повышенная частота мутаций Ц→Г в нескольких строго определенных участках генома — возникла у наших предков после их отделения от предков орангутанов, но до отделения от предков горилл. Иными словами, она возникла у ранних представителей африканских больших человекообразных обезьян.
Некоторые косвенные признаки указывают на то, что повышенная вероятность «материнских» мутаций Ц→Г характерна для тех участков, где в стареющих ооцитах часто происходят разрывы ДНК. Эти участки по каким-то причинам рвутся чаще других, а мутации Ц→Г появляются в ходе починки (репарации) двойных разрывов. Напомним, что клетки-предшественники сперматозоидов постоянно делятся и большинство мутаций в них — это ошибки репликации ДНК. Напротив, предшественники яйцеклеток не делятся, а на годы и десятилетия «застывают» на определенной стадии (профазе первого деления) мейоза. Поэтому большинство мутаций в них — это результаты повреждений ДНК, не связанных с репликацией. Возможно, дело тут в особенностях конфигурации хромосом в профазе I мейоза, в прочности их разных участков и в «структурном стрессе», которому подвергаются хромосомы ооцитов в области перекрестов, где происходит кроссинговер.
Итак, данное исследование уточнило наши представления о мутагенезе у людей. При этом оно еще больше запутало и без того сложный вопрос о датировках давних эволюционных событий при помощи «молекулярных часов». Для надежной работы молекулярных часов желательно, чтобы скорость накопления генетических различий между разошедшимися видами была постоянной. А она, как выясняется, зависит (помимо всего прочего) еще и от того, в каком возрасте отцы и матери заводят детей. Исследователи рассчитали, что увеличение среднего возраста отцовства на 10 лет ускорило бы ход молекулярных часов (то есть накопление генетических различий между популяциями) на 4,7 %. А если на те же 10 лет повысится средний возраст материнства, то молекулярные часы, наоборот, замедлятся на 9,6 %, поскольку небольшое увеличение числа мутаций в старых ооцитах будет с лихвой перекрыто замедлением смены поколений. Таким образом, в уравнение молекулярных часов добавились новые неизвестные.
Исследование № 38
У шимпанзе, как и у людей, число мутаций у потомства зависит от возраста отца
Сравнение темпов мутагенеза человека и шимпанзе необходимо для надежной калибровки «молекулярных часов», используемых для датировки ключевых эволюционных событий (таких, например, как разделение предков человека и шимпанзе). Проведенный в 2014 году анализ геномов девяти шимпанзе, представляющих три поколения одной семьи, показал, что средний темп мутирования у ближайших родичей человека примерно такой же, как у нас: около 70 новых мутаций на каждого детеныша. Как и у людей, количество новых мутаций у потомства сильно зависит от возраста отца в момент зачатия: каждый дополнительный год, прожитый отцом, прибавляет его потомкам в среднем по три мутации. У человека, как мы помним, эта величина существенно меньше (1,47; см. Исследование № 37). Различие, скорее всего, связано с более интенсивным производством сперматозоидов у шимпанзе: самки у них спариваются со многими самцами подряд, что означает интенсивные спермовые войны. Получается, что при калибровке молекулярных часов нужно учитывать не только средний возраст отцовства и материнства, но еще и характер семейных отношений и направленность полового отбора.
Прямая оценка скорости мутагенеза у современных людей, основанная на сравнении геномов родителей и их потомков, показала, что каждый новорожденный имеет в среднем 70 новых мутаций, которых не было у родителей, причем из этих мутаций около 80 % приходит от отца (с геномом сперматозоида) и только 20 % — от матери. Выяснилось также, что число новых мутаций у ребенка слабо зависит от возраста матери, но быстро растет с возрастом отца. Каждый дополнительный год жизни отца прибавляет его потенциальному потомку примерно полторы новых мутации (см. Исследование № 37).
Причины этих закономерностей более или менее понятны. У женщин от зачатия до формирования зрелой яйцеклетки проходит всего 24 клеточных деления и, соответственно, 23 акта репликации хромосом (перед вторым делением мейоза хромосомы не удваиваются). Репликация хромосом женской зародышевой линии заканчивается еще во время внутриутробного развития, а в течение жизни женщины хромосомы ее половых клеток больше не удваиваются. Следовательно, и число мутаций в них растет очень медленно, ведь бóльшая часть мутаций в клетках зародышевой линии — это ошибки репликации.
