Навешивание «крючка»
Познакомимся далее с тем, как решали поставленную задачу профессор В.И. Брегадзе (рис. 8.16) с сотрудниками. Во всех описанных далее превращениях сам каркас не затрагивался, взаимодействие происходило с участием «боковых» связей В – Н. Различные группы присоединяли к борному каркасу по следующей схеме. Вначале «прикрепляли» молекулу тетрагидрофурана (ТГФ) – цикл с четырьмя группами СН2 и одним атомом О (рис. 8.17).
Этот цикл затем размыкался, и к освободившемуся концу с помощью двухстадийных синтезов «приделывали» нужную функциональную группу, которая в итоге оказывалась связанной с борным каркасом через удлиняющую тетраметиленоксидную цепочку – O(CH2)4– (рис. 8.18).
В результате получили удлиняющий хвост, на который «навешана» или аминогруппа – NH2, или карбоксильная группа – СООН. Удалось также с помощью пятистадийного (!) синтеза присоединить к борановому каркасу изотиоцианатную группу – N=C=S (рис. 8.19).
Последующие биологические исследования показали, что наилучшее связывание с опухолевыми клетками и доставку в них атомов бора дает именно эта изотиоцианатная группа – N=C=S.
Для проведения эффективного лечения недостаточно усилий только химиков, необходимо совместное участие биохимиков, онкологов и физиков-ядерщиков (на стадии нейтронного облучения). Сам метод, получивший несколько громоздкое название бор-нейтронозахватной терапии, несмотря на его давнюю историю, лишь в наши дни приблизился к тому, чтобы быть испытанным экспериментально. Ниже показаны снимок спаниеля с опухолью на губе и рядом снимок той же собачки после лечения (рис. 8.20).
Лечебный препарат был введен в Институте биофизики, а затем собачку подвергли облучению в реакторе Московского инженерно-физического института (МИФИ). Среди ученых, принимавших участие в эксперименте, эта собачка не менее знаменита, чем разрекламированная на весь мир клонированная овечка Долли.
Еще больше бора
На сегодня проведены испытания большого количества препаратов, но мысль исследователя, как обычно, идет дальше. Поскольку успех лечения во многом зависит от количества атомов бора в молекуле, был реализован синтез препаратов следующего поколения с заметно более высоким содержанием бора. Для этого объединили две карборановые молекулы (содержащие и В, и С) с помощью атома кобальта, который входит одновременно в структуру двух многогранников. Затем ввели функциональные группы, необходимые для последующего связывания с биомолекулами. Схема введения та же, что и ранее: в качестве удлиняющей ветви использован фрагмент – O(CH2)4–, образующийся при размыкании цикла в тетрагидрофуране. Поскольку все полученные соединения имеют ионный характер, проблема гидрофобности карборанового ядра в этом случае снята, соединения водорастворимы (рис. 8.21).
Синтез этих соединений весьма трудоемкий, но если последующие опыты покажут, что они обладают принципиально более высоким лечебным эффектом, то их производство будет налажено.
Другие «грани» многогранников
Бор-нейтронозахватная терапия пока только начинает развиваться, в настоящее время более широко распространена практика лечения онкологических заболеваний лекарственными методами, о чем было рассказано выше. Для этой цели применяют различные препараты, например цисплатин (комплексное соединение платины). Недавние исследования показали, что особенно эффективно уничтожают раковые клетки органические производные олова, но, в отличие от цисплатина, они токсичны.
Карбораны и в этой области сумели заявить о себе: оказалось, что они резко снижают токсичность соединений олова, сохраняя их противораковую активность. Пример одного из таких соединений показан на рисунке 8.22.
Препараты такого типа во много раз более эффективны, чем цисплатин, их используют для лечения меланомы, а также опухолевых заболеваний кишечника.
Помимо лечения, важный элемент медицинской практики – своевременная диагностика, особенно она важна в случае онкологических заболеваний. Поскольку здоровые и больные клетки при рентгенодиагностике практически неразличимы, в организм вводят вещество, которое должно накапливаться в больных тканях, кроме того, оно содержит рентгеноконтрастную добавку, обычно это изотоп иода 125I (рис. 8.23). Принятый на сегодня метод основан на введении в организм различных специфических аминокислот, содержащих изотоп иода 1251. К сожалению, связь С – I нестабильна в живом организме и метка довольно быстро уходит из области диагностики.
Бороводородные каркасы помогли решить и эту проблему. Связь В – I заметно более стабильна в сравнении с C–I, что позволяет получать соединения с устойчивой меткой. Функциональная группа, обеспечивающая предпочтительное связывание с белковыми молекулами опухолевых клеток, – та самая изотиоцианатная группа, которая упоминалась ранее как более эффективная – взаимодействует с аминогруппами патологических белков (показанная на рис. 8.24 связь атома иода с каркасом означает, что точное положение атома иода не определено).
Еще раз вернемся к нашим боранам
Фраза в заголовке почти в точности совпадает с широко известной фразой «вернемся к нашим баранам» из французской пьесы «Адвокат Пьер Патлен», где описана судебная тяжба между изготовителем сукна и пастухом, который украл у суконщика овец. Напомним, что боранами называют бороводороды. В перспективе намечено использование боранов для лечения ревматоидных артритов методом бор-нейтронозахватной терапии, что может составить конкуренцию современным хирургическим методам или даже полностью их заменить.
Несомненно, что химия боранов, богатая и интересная сама по себе, приложима не только к решению медицинских проблем. Например, показанное ранее производное кобальт-карборана применимо для экстракции радиоактивных изотопов цезия и стронция из различных отходов ядерных производств, а Sn-, As- и Sb-производные карборанов можно использовать в микроэлектронике.
