Фармацевтические компании не доверяют друг другу, но предполагается, что лекарственные агентства должны доверять промышленности в целом16.
Власти прекрасно знают, что нельзя доверять промышленности, и причина, почему они утверждают обратное, прагматична. Они не способны рассмотреть больше, чем крошечную долю тех гор документов, которые получают. В качестве экстремально яркого примера: один исследовательский отчет о клиническом испытании тамифлю (tamiflu) состоит из 8545 страниц, что в 1000 раз больше, чем его опубликованная версия71. Понятно, что большинство регуляторов читают только резюме, и, насколько мне известно, только FDA обычно делает собственные статистические анализы представленных данных, но теперь и EMA намерено делать то же самое (смотрите главу 10).
Многие из тысяч страниц совершенно бесполезны, и у меня нет ни единого сомнения, что промышленность сознательно топит регуляторов в данных, что дает ей два преимущества. Во-первых, снижается риск того, что регуляторы обнаружат что-нибудь, что помешает одобрению или продажам (предостережения на этикетке). Во-вторых, если возникают проблемы, промышленность может утверждать, что ничего не скрывала и во всем виноваты регуляторы. Хотя это не совсем верно, в суде это может сработать.
Регуляторы, по-видимому, настолько перегружены, что не проверяют даже то, что должны. Мы нашли много примеров, когда важные приложения были упущены или когда отсутствовали страницы в середине отчета. Также могут отсутствовать целиком клинические испытания, например два из семи отрицательных исследований СИОЗС на детях72, хотя это нарушает закон.
Неудивительно, что серьезные побочные эффекты новых лекарств могут пройти незамеченными, будучи так хорошо скрыты в регистрационной заявке и других материалах, что это потребует много времени для расследования1, 73, 74. Пример тому – бета-агонисты длительного действия для лечения астмы. В 1990-е годы были опасения, что эти препараты увеличивают частоту смертей, связанных с астмой, а не уменьшают. Тогда FDA попросило компанию GlaxoSmithKline провести большое испытание салметерола под названием SMART (один из переводов – «ловкий»)73. Glaxo проводила испытание слишком ловко, поскольку манипулировала результатами, которые послала в FDA.
В 2003 году эти результаты были представлены на совещании пульмонологов, где компания утверждала, что они неубедительны, но это было не так. Совет по мониторингу данных и безопасности этого исследования рекомендовал его прекратить после того, как были зачислены 26 000 из запланированных 60 000 пациентов, так как в группе салметерола было больше смертей, связанных с астмой, чем в группе плацебо, или, в качестве альтернативы, чтобы было набрано на 10 000 пациентов больше73.
Срок этого клинического испытания составлял 28 недель, но исследователи могли – если бы хотели – сообщить о серьезных неблагоприятных событиях, которые произошли в дополнительный 6-месячный период времени. В FDA, конечно, сочли, что данные, которые они рассматривали, происходили из строго контролируемого рандомизированного двойного слепого периода. Только когда агентство спросило компанию о том, какие данные она предоставила, Glaxo призналась, что включала и данные последующих 6 месяцев. В этом и заключалась ключевая разница. При включении в анализ данных последующих 6 месяцев не было статистически достоверного увеличения числа смертей, связанных с астмой, в то время как риск смерти был в четыре раза выше, когда учитывали только данные клинического испытания, что было статистически достоверно. Независимые исследователи пришли к выводу, что в отсутствии прозрачности, характерной для заседаний консультативных комитетов FDA, этот обман никогда не стал бы предметом общественного внимания73. Компания Glaxo в ответ заявила, что «действовала ответственно и открыто»74.
Результаты SMART подтвердили результаты большого исследования, которое компания Glaxo провела и опубликовала уже в 1993 году75. Glaxo сравнила салметерол со своим же лекарством короткого действия – сальбутамолом, и было показано, что в три раза больше пациентов умерли от астмы, получая препарат длительного действия (Р = 0,11 для разницы). В 2006 году мета-анализ, включавший и исследование SMART, подтвердил, что бета-агонисты длительного действия увеличивают число смертей, связанных с астмой76. На первый взгляд, абсолютный риск смерти представляется небольшим, только один на 1000 пациентов за год использования. Однако салметерол был одним из самых назначаемых препаратов в мире, и повышенный риск выражался в 4000–5000 дополнительных смертей, связанных с астмой, ежегодно, и это только в США76.
И даже это еще не все. Почти тремя годами позже, по завершении клинического испытания, оно все еще не было опубликовано.
В июле 2005 года FDA рассматривало вопрос об удалении бета-агонистов длительного действия с рынка, но в итоге агентство предпочло ввести строгие предупреждения и рекомендации, что эти препараты следует применять только после того, как другие противоастматические средства оказались неэффективными76. В 2010 году в FDA опять поступили предупреждения, на этот раз о возросшем риске тяжелых обострений симптомов астмы, приводящих к госпитализации и смерти. Агентство заявило, что эти препараты следует не принимать в качестве монотерапии, а использовать в комбинации с ингаляционным кортикостероидом77. Однако добавление ингаляционных кортикостероидов не решает проблему, так, например, риск госпитализации по-прежнему увеличивается в два раза. FDA также потребовало, чтобы производители провели дополнительные клинические испытания для дальнейшей оценки безопасности препаратов в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. Я нахожу это странным. Требования FDA провести дополнительные исследования обычно игнорируются компаниями, а FDA не следит за их соблюдением. Эти лекарства опасны – вероятно, также и в сочетании со стероидами – и они нам совсем не нужны, так почему бы не изъять их с рынка?
Когда компания Glaxo наконец опубликовала клиническое испытание SMART в журнале Chest, она упомянула об увеличении числа смертей, связанных с астмой, но последние два предложения в абстракте были любопытными78:
«Анализ по подгруппам позволяет предположить, что риск среди афроамериканцев выше, чем среди белых. Вызван ли он факторами, включающими физиологический эффект лечения, генетические факторы и поведение пациентов, остается неизвестным».
Эта статья плохо пахнет: «Субпопуляции основаны на исходных характеристиках, таких как [курсив мой. – авт. ] использование ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и фаза исследования. Кроме того, исходы анализировались отдельно для белых и афроамериканцев».
Таких как? Glaxo даже не говорит, сколько раз она подгоняла данные, прежде чем добилась в подгруппах удобного результата, который бы одурачил читателей настолько, чтобы они поверили, что препарат вреден только для афроамериканцев. Даже и подгон данных сам по себе вводил в заблуждение. Не было теста на взаимодействие, который необходим, прежде чем можно будет сказать, что между результатами в двух подгруппах есть разница. А фактически относительный риск смерти от астмы был очень схожим у белых и афроамериканцев. Раздел статьи «Обсуждение» говорит нам только об одной из подгрупп, что вводит в заблуждение: «Анализы постфактум не показали существенных различий между лечением… среди белого населения». Компания Glaxo превратила явный вред в отсутствие вреда. У меня нет слов. Это многое говорит о том, почему мы не можем доверять клиническим испытаниям, спонсируемым промышленностью. Двое из пяти авторов были сотрудниками компании Glaxo, а другим троим она платила.
