Однажды я обсуждал средства от кашля с представителем лекарственного агентства, и он предупредил меня об исследованиях, включенных в заявку на регистрацию, которые якобы показали эффективность лекарств. Это одно из самых странных испытаний, которые я когда-либо видел (а повидал я их немало). Исследования проводились в Индии. Чувствительный миниатюрный микрофон, разработанный компанией Procter&Gamble, прикреплялся к носу пациента и регистрировал каждый маленький звук, который мог потенциально перерасти в кашель92. Все три исследуемых препарата (гуафенезин, бромгексин и декстрометорфан) показали эффективность. Вот так сюрприз. Эти записи не имели совершенно никакого отношения к пациентам. Два из трех препаратов также увеличили объем мокроты. Что мы должны из этого вынести? Если они увеличили производство мокроты, они также должны увеличить «отхаркивающее действие», но это был бы не полезный, а вредный эффект. Исследования были опубликованы в журнале «Фармакология легких» (Pulmonary Pharmacology), о котором я никогда не слышал. Не вина регуляторов, что они должны анализировать такую ерунду; виноваты политики, которые не интересовались результатами, важными для пациентов.
Испытания лекарств в странах с масштабной коррупцией
В настоящее время испытания лекарственных препаратов все чаще передают на аутсорсинг странам с недостаточным надзором и весьма распространенной коррупцией. Как узнать, не являются ли результаты поддельными, если нет никакой возможности контролировать испытания? Несмотря на значительную оппозицию со стороны ученых, специалистов по этике и групп потребителей, в 2008 году FDA решило, что клинические испытания, проведенные за пределами Соединенных Штатов, больше не должны соответствовать Хельсинкской декларации, если используются для поддержки приложений регистрационной заявки на продукты в США93. Они там что, все с ума посходили? Неужели в руководстве FDA никогда не слышали о Нюрнбергских процессах? Или о медицинских экспериментах над заключенными в США, когда Хельсинская декларация не была принята? Или о деле Таскджи, когда исследователи в Алабаме в течение 40 лет наблюдали за 399 черными мужчинами, зараженными сифилисом и не получавшими лечения, чтобы изучить естественный ход заболевания? Многие из них умерли от сифилиса, их жены тоже были заражены, и дети родились с врожденным заболеванием94. Известно ли им, что фармацевтические компании проводят исследования особенно опасных лекарств в бедных странах, потому что крестьяне не судятся с крупными корпорациями, а правила информированного согласия либо отсутствуют, либо не соблюдаются?8 Наиболее известный пример связан с оральными контрацептивами, которые были впервые испытаны в Пуэрто-Рико, а затем в Гаити и Мексике, а при испытании в США были выбраны бедные люди, 90 % из которых имели либо мексиканское, либо африканское происхождения8.
Тем не менее Апелляционный суд США вскоре постановил, что Хельсинская декларация не должна считаться обязательной в клиническом испытании компании Pfizer в Нигерии, посвященном менингиту, где родители не знали, что их дети участвовуют в исследовании. Суд отменил отклонение, выданное судом низшей инстанции, судебного иска со стороны семей детей, умерших или получивших повреждения от экспериментального антибиотика Pfizer – тровафлоксацин (trovafloxacin). При этом более качественный препарат был свободно доступен через организацию «Врачи без границ» (Médecin sans Frontières)95.
Pfizer наняла следователей, чтобы они нашли доказательства коррупции нигерийского Генерального прокурора, в попытке убедить его закрыть дело96. Это не сработало, и компания вынуждена была выплатить компенсацию семьям погибших детей. Этот препарат не предназначался для Африки. Компания планировала продавать его в США и Европе, но в Европе лицензия была отозвана из-за опасений печеночной токсичности.
Влияния на суррогатный исход недостаточно
Одной из наиболее пагубных привычек в регулировании лекарств является одобрение лекарств на основе их влияния на суррогатные исходы. Так как эта ошибка стоила жизни сотням тысяч или даже миллионам пациентов (смотрите ниже), трудно понять, почему регуляторы не требуют доказанных эффектов на релевантные исходы.
Вот пример. Всего через 2 года после того как я стал врачом, я диагностировал мягкий диабет 2-го типа у пожилого пациента, который был госпитализирован по какой-то другой причине в отделение гепатологии, где я работал. В его истории болезни я написал, что обычная практика – начинать лечение с толбутамида, но так как его единственное крупное клиническое испытание было досрочно прекращено из-за дополнительных сердечно-сосудистых смертей и поскольку среди пациентов, принимавших большинство суточных доз, и были люди с самой высокой частотой этих смертей, я решил не начинать лечение с толбутамида.
Мой начальник возмутился, увидев запись. «Как ты смеешь нарушать рекомендации, данные эндокринологами?» Я спокойно, но твердо объяснил, что знаю об этом препарате больше, чем эндокринологи, потому что внимательно прочитал отчет о клиническом испытании, а также многие статьи и письма, которые за ним следовали, и книгу, в которой обсуждались эти вопросы. Исследование – Проект по диабету Университетской группы (ПДУГ – UGDP: University Group Diabetes Project) – было проведено независимо от фармацевтической промышленности, его активно обсуждали и повторно анализировали несколько других групп. У меня не было сомнений, кто прав.
Толбутамид снижает уровень глюкозы в крови, но это суррогатный исход. Мы лечим пациентов не для того, чтобы снизить уровень глюкозы в крови; мы лечим их, чтобы предотвратить осложнения диабета, в частности, сердечно-сосудистые. Поэтому я счел абсурдным использовать этот препарат, когда единственное испытание, изучавшее его сердечно-сосудистые побочки, было остановлено из-за смертей пациентов. Особенно убедительным было то, что среди хорошо приверженных к толбутамиду пациентов смертность была выше, чем среди менее приверженных97, потому что пациенты, которые делают то, что им сказали, как правило, здоровее других, и, следовательно, чаще выживают, даже если препарат представляет собой плацебо. Клиническое испытание гиполипидемического средства клофибрата это продемонстрировало98. Не было никакого различия в смертности между группами препарата и плацебо, но среди тех, кто принял более 80 % дозы, умерли только 15 %, по сравнению с 25 % среди остальных (Р = 0,0001). Это не доказывает, что препарат эффективен, и такая же разница была замечена в группе получавших плацебо: 15 % против 28 % (р = 5 · 10–16).
Компания Upjohn, производитель толбутамида, начала агрессивную кампанию по дискредитации результатов исследования UGDP с помощью ведущих хорошо оплачиваемых академиков, и их аргументы все чаще основывались на предубеждении99. Чтобы предотвратить упоминание результатов этого исследования в листках-вкладышах от FDA, компания начала судебное разбирательство, а FDA даже вынуждены были провести расследование, которое пришло к выводу, что данные в исследовании не фальсифицированы!97
Прием толбутамида нужно было остановить путем изъятия этого лекарства с рынка, по крайней мере временно, на тот период, пока скептики проводили еще одно испытание. Но FDA так и не потребовала, чтобы компания Upjohn сделала это.
