Кажется, когда речь заходит о регулировании лекарств, никто не желает учиться у истории. А история регулярно повторяется. В течение следующих 40 лет после испытания UGDP промышленность просто перестала проводить исследования, которые могли показать, что лекарства от диабета увеличивают частоту сердечно-сосудистых событий, а лекарственные регуляторы позволили, чтобы это сошло им с рук99, что недопуситимо. Розиглитазон – недавний пример противодиабетического препарата, который был одобрен из-за его влияния на уровень глюкозы в крови, но поскольку этот препарат также увеличивал частоту сердечно-сосудистых осложнений, которые должен был предотвращать, его сняли с европейского рынка в 2010 году, после того, как он убил тысячи пациентов (смотрите главу 15).
Подобные истории случаются и в других терапевтических областях100. Клиническое испытание по подавлению сердечной аритмии (КИПСА – CAST) было досрочно прекращено, потому что два активных препарата – энкаинид и флекаинид – убивали пациентов. Это испытание было первоначально разработано как одностороннее, а это значит, что препарат может быть только полезным или нейтральным, так как кардиологи не могли себе представить, что лечение может быть вредным101. На пике их использования в конце 1980-х противоаритмические препараты вызывали, вероятно, около 50 000 смертей ежегодно в одних только Соединенных Штатах, что сравнимо с общим числом американцев, погибших во Вьетнамской войне102. Эти лекарства широко использовали, потому что они оказывали влияние на суррогатный исход – показатели на ЭКГ, и хотя FDA было серьезно озабочено вопросами безопасности, оно сдалось под давлением компаний, что – вполне предсказуемо – привело к назначению лекарств полностью здоровым людям с доброкачественными нарушениями ритма, которые имеются у многих из нас.
Уменьшение размера опухоли – еще один популярный, но вводящий в заблуждение суррогатный исход. Основной интерес онкобольных в том, чтобы остаться в живых, но некоторые виды лечения, уменьшающие опухоль, увеличивают смертность, например лучевая терапия у женщин с раком молочной железы, диагностированным при скрининге103. Это же можно сказать о многих, если не о большинстве, лекарствах от рака. Высокие дозы могут лучше повлиять на рак, но могут также убить больше пациентов. Если доза достаточно высока, рак умрет, но также умрет и пациент. Это показывает, насколько абсурден суррогатный исход.
В 2008 году FDA ускоренно одобрило бевацизумаб (Авастин) – препарат для лечения метастатического рака молочной железы, хотя он увеличивал не выживаемость, а только выживание без прогрессирования104. Это не только суррогатный исход, но и исход, который склонен к смещению, поскольку довольно субъективно – решать, имела ли место прогрессия. FDA обязала компанию провести больше испытаний, и они не показали влияния на выживаемость без прогрессирования, но показали серьезный вред, включая смерти. Три года спустя препарат, который стоил столько же, сколько стоили несколько новых автомобилей, около 88 000 долларов, был отозван105.
Отсутствие адекватных данных о безопасности неприемлемо
Когда препараты с известными вредоносными эффектами одобряются без адекватных данных по безопасности, это просто провал. Ингибиторы ЦОГ-2 – прекрасный пример, так как механизм их действия предсказывал повышенный риск сердечно-сосудистой смертности. Когда я обсуждал это с сотрудником лекарственного регуляторного агентства, он ответил, что если бы они требовали такие данные, то одобрение ценных препаратов занимало бы долгие годы.
Для меня это не аргумент. Фармацевтическая компания может легко провести большое испытание ингибитора ЦОГ-2, которое рассказало бы, каковы риски, и вина самой промышленности в том, что она думает, что ей может сойти с рук такое наплевательское отношение. Если бы рофекоксиб (виокс) был изучен в соответствующих группах пациентов, его вред был бы обнаружен очень быстро, так как число больных, которых необходимо пролечить в течение 1 года, чтобы вызвать один дополнительный инфаркт миокарда, составляет всего около 7019.
Существует также первостепенный этический вопрос, который не может быть заглушен мелочными заявлениями о практических аспектах и потенциальной потере дохода. К сожалению, лекарственные агентства сдаются перед несостоятельными аргументами компаний.
Виокс был отозван в 2004 году, валдекоксиб (бекстра – bextra) – в 2005-м. Перед тем как бекстру отозвали, 9 из 10 советников FDA, имеющих связи с промышленностью, проголосовали за то, чтобы сохранить ее на рынке!106
В 2008 году FDA анализировало, нужно ли требовать постмаркетинговые исследования по соответствующим исходам, таким как сердечно-сосудистая заболеваемость и смерть107. Однако только треть таких исследований выполняется46, и FDA, как известно, не принуждает проводить их, потому что не имеет для этого полномочий22. С 2007 года нежелание выполнять постмаркетинговые исследования или вносить необходимые изменения в маркировку может привести к штрафам, но только до 10 миллионов долларов54. Поскольку для большой фармы это ничтожные деньги, налицо явно сговор. В тех случаях, когда исследования были осуществлены, они могли показать, что препарат убил тысячи пациентов, чего можно было бы избежать, требуя проведения соответствующих испытаний до принятия лекарственными агентствами решения об одобрении. Постмаркетинговые исследования, таким образом, это очень плохая идея по сравнению с отклонением заявления на одобрение. Нам нужны соответствующие данные для каждого нового препарата в каком-либо терапевтическом классе, так как новый препарат может убивать людей, даже если 10 аналогичных не делают этого.
В 2012 году компания Roche получила выговор от EMA* за несообщение о 80 000 побочных реакциях на ее препараты, включая 15 161 смерть в США109. Регуляторы выявили дополнительные недостатки, связанные с оценкой и оповещением национальных лекарственных агентств о подозреваемых побочных реакциях у 23 000 других пациентов и 600 участников клинических испытаний.
Дополнительная проблема состоит в том, что требуемые постмаркетинговые исследования не обязательно являются испытаниями случайной выборки, но могут быть просто обсервационными исследованиями, которые очень плохо обнаруживают вред. Те, кто лечится, во многом отличаются от контрольной группы, которая не лечится, и удвоение частоты сердечных приступов у пожилых людей может быть просто связано с тем, что эти пациенты более подвержены сердечным приступам, чем другие. Пациенты с ревматоидным артритом, например, более склонны к сердечным приступам, чем другие люди того же возраста, что затрудняет обнаружение того факта, что ингибиторы ЦОГ-2 убивают их.
[3]
Спонтанные сообщения о серьезных неблагоприятных событиях, направляемые в регуляторные органы, также слабый метод выявления вреда лекарств. В 2010 году FDA издало предупреждение компании Pfizer в виде 12-страничного письма за неспособность быстро сообщить о серьезных и неожиданных побочных эффектах ее лекарств после проведения 6-недельной инспекции штаб-квартиры компании108. Pfizer неправильно классифицировала или понижала уровень серьезности сообщений без разумного обоснования и не представила отчеты по слепоте, вызванной виагрой (силденафил – sildenafil) и аналогичными препаратами, в установленный агентством срок в 15 дней. Компанию еще в 2009 году прежупреждали, но FDA отметило, что задержки в оповещении агентства о вреде лекарств только возросли. Pfizer пригрозили, что неспособность устранить эти проблемы может привести к судебному иску без предварительного объявления и задержкам в одобрении лекарств, находящихся на рассмотрении.
