Ученый получил записи о 2327 исследованных из 483 семей родом из Канады, Финляндии и Швеции
[620]. В ДНК каждого уже были определены последовательности нескольких сотен маркеров, разбросанных по геному и отделенных друг от друга несколькими миллионами пар оснований. Хиршхорн с коллегами сравнивал семьи в пределах каждой страны, чтобы понять, есть ли корреляция между ростом ребенка и тем, какие аллели он унаследовал. Ученые обнаружили четыре участка генома, показывающие сильную связь с ростом.
Опубликованное в 2001 г. исследование Хиршхорна и его коллег оказалось одним из первых случаев, когда ученым удалось найти хоть какую-то информацию о генах, влияющих на рост как таковой. Но то было лишь скромное начало. Хиршхорну удалось идентифицировать только длинные участки ДНК, где, как предполагалось, прятались эти аллели. Они могли находиться в одном из сотен генов этого участка. Существовала также вероятность, что результаты Хиршхорна оказались просто случайностью, не имеющей никакого отношения к росту. Некоторые высокие люди могли иметь определенные генетические маркеры лишь потому, что так совпало.
Хиршхорн был не единственным ученым, столкнувшимся с подобными проблемами. И целый ряд других исследователей пытался проследить связь каких-то признаков с определенными генами, особенно при изучении повышенной вероятности развития некоторых заболеваний. Вначале ученые радовались заметным положительным результатам, найдя эту связь, например, для диабета или биполярного расстройства. Однако зачастую эти корреляции более не обнаруживались, когда другие исследователи проверяли их на больших группах людей
[621]. У специалистов появилось опасение, что они в тупике. «Не достигнут ли предел в генетических исследованиях комплексных заболеваний?» – задавались вопросом двое ученых в статье, опубликованной в Science в 1996 г.
[622]
Эти два исследователя – Нил Риш из Стэнфордского университета и Кэтлин Мерикангас из Йельского – утверждали, что ответ отрицателен. Но, чтобы обнаружить аллели, повышающие вероятность проявления часто встречающихся заболеваний, ученым придется разработать новые методы. Риш и Мерикангас предсказывали, что в большинстве случаев найденные аллели будут влиять не так сильно, как в случае с синдромом Ларона и акромегалией. Для многих заболеваний окажется, что с ними связано большое количество генов, каждый из которых вносит свой маленький вклад.
Риш и Мерикангас в общих чертах обрисовали новый способ такого поиска. Генетикам надо отказаться от использования своих любимых родословных. Вместо этого необходимо изучить ДНК сотен человек, не обращая внимания на их семейные связи. Нужно искать те аллели, которые необычно часто встречаются у больных людей по сравнению со здоровыми. Предлагаемому методу Риш и Мерикангас дали название «полногеномный поиск ассоциаций»
[623].
Впервые этот метод был успешно применен в 2005 г. Генетик из Йельского университета Джозефина Хох искала гены, из-за которых развивается возрастная дегенерация желтого пятна (возрастная макулодистрофия), при которой разрушается центральная часть сетчатки
[624], – это одна из самых частых причин слепоты. Хох знала, что вероятность развития этого заболевания выше у тех, у кого есть родственник с такой же проблемой. Но при исследовании семей не удавалось выявить ген, связанный с болезнью.
Хох и ее коллеги получили ДНК от 96 человек с возрастной макулодистрофией и от 50, у которых этого заболевания не было. Проанализировав их гены, исследователи обнаружили, что у людей с заболеванием необычайно часто встречается один определенный маркер, локализованный в хромосоме 1. Внимательно изучив эту область, они наткнулись на необычный вариант гена, обеспечивающий в иммунных клетках синтез белка, который называется фактором Н системы комплемента. Оказалось, что наличие двух таких аллелей резко повышало вероятность развития возрастной макулодистрофии.
Роль фактора H системы комплемента заключается в том, чтобы регулировать присоединение комплемента именно к патогенам с последующим развитием воспалительной реакции для борьбы с инфекцией. Хох выяснила, что мутантные формы белка вызывают присоединение комплемента к клеткам сетчатки, так что иммунная система атакует «собственный» глаз. Открытия Хох были затем подтверждены в других исследованиях
[625]. Однако если бы влияние фактора H системы комплемента было не настолько сильным, то, работая с такой небольшой группой людей, исследовательница весьма вероятно не заметила бы этот ген. Хох оказалась права, но ей еще и повезло.
Ученые признают: чтобы использовать полногеномный поиск ассоциаций для выявления генов с более слабым влиянием на развитие заболевания, им придется исследовать тысячи и даже миллионы людей. В 2007 г. объединение лабораторий, финансируемых фондом Wellcome Trust, опубликовало первое такое широкомасштабное исследование. Обследовав 14 000 человек, ученые выявили 24 гена, несколько аллелей которых повышали риск возникновения диабета и артрита
[626].
После неудачной попытки изучения закономерностей роста в семьях Хиршхорн тоже обратился к полногеномному поиску ассоциаций. Вместе с коллегами он использовал некоторые данные из того финансировавшегося Wellcome Trust исследования и добавил результаты, полученные при изучении диабета в Швеции. Всего в исследовании учитывались данные примерно 5000 человек. С тех пор как Хиршхорн начал изучать рост, технологии секвенирования генетических маркеров значительно улучшились. Теперь он мог рассматривать не несколько сотен, а несколько сотен тысяч маркеров. Большая плотность распределения генетических маркеров позволяла сосредоточиться на меньших участках, где было меньше генов.
На сей раз Хиршхорн попал в цель. Один из вариантов гена hmga2 заметно чаще встречался у высоких людей по сравнению с низкорослыми, причем настолько, что это нельзя было считать случайностью
[627]. Хиршхорн с коллегами проверил эту связь, посмотрев на ген hmga2 у более чем 29 000 других людей. И в большей выборке более высокие люди с большей вероятностью имели тот же аллель hmga2.
Однако Хиршхорн не знал, как именно ген hmga2 влияет на рост человека. Определенные подсказки были найдены в нескольких других исследованиях только спустя годы. В экспериментах на мышах некоторые мутации в гене hmga2 приводили к карликовости. Другие же вызывали гигантизм (по мышиным стандартам).
