2. Сплетения нервных волокон, которые формируются внутри нервной клетки и уничтожают ее.
3. Нейровоспаления, которые являются реакцией иммунной системы мозга на возникновение бляшек, сплетений нервных волокон и уничтожение нервных клеток.
На протяжении десятилетий мы не знали, как эти три фактора связаны между собой, какой из них проявляется первым, а какой становится причиной возникновения остальных. Эта загадка в значительной степени подпитывалась ранними попытками воссоздать симптомы болезни Альцгеймера у мышей. Исследователи взяли мутировавший ген, который вызывает раннее появление болезни Альцгеймера, и ввели его в геном мыши. У мышей появились бляшки, однако сплетений нервных волокон не было. Это привело к горячим двадцатилетним дебатам о том, являются ли амилоидные бляшки причиной возникновения нервных сплетений и болезни Альцгеймера.
Наследственные признаки указывали на это, однако эксперименты с мышами данную теорию не подтвердили. Поиски способов лечения и профилактики заболевания не давали конкретных результатов. Я уже писал об этом в своей книге «Расшифровка тьмы: поиск генетической причины болезни Альцгеймера» в 2001 году. На тот момент споры были в самом разгаре, но сейчас у нас появилось гораздо больше информации. Я считаю, что мы не можем безоглядно доверять результатам исследований мышей. Человек – это не стокилограммовая мышь! В 2014 году мы с моим коллегой по Гарварду До Йон Кимом решили разобраться в этом вопросе раз и навсегда. Мы изобрели то, что The New York Times назвала «болезнь Альцгеймера на блюде»: технологию, которая позволила вырастить из стволовых клеток мини-органоиды человеческого мозга (искусственно выращенную массу клеток и тканей) в специальных мини-блюдах. Мы заранее поместили мутировавшие гены, ответственные за раннее появление болезни Альцгеймера, в искусственную ткань мозга. Чудесным образом уже через шесть недель в мини-мозге появились настоящие старческие бляшки, а спустя еще две недели в нервных клетках появились токсичные нервные переплетения. Когда мы с До воздействовали на мозг препаратами, останавливающими образование бляшек, это помогало приостановить возникновение нервных сплетений.
Когда наши исследования были опубликованы в престижном научном журнале Nature, несогласных с их результатами не нашлось. Мы положили конец спорам и доказали, что старческие бляшки вызывают появление токсичных сплетений нервных волокон, которые наносят вред нервным клеткам. The New York Times назвала этот научный прорыв фундаментальным и решающим. Теперь процесс изобретения лекарства от болезни Альцгеймера пойдет в десять раз быстрее и стоить будет гораздо меньше, чем если бы мы продолжали эксперименты с мышами. (За это открытие в 2015 году доктор Ким и я получили высшую национальную премию в области инноваций и изобретений – Смитсоновскую премию за изобретательность, а я попал в список «Сто самых влиятельных людей мира» журнала Time.)
Онкологические заболевания можно держать под контролем, и они не всегда требуют радикальных методов лечения. Профилактика становится основой врачебного подхода.
Итак, вернемся к главному вопросу: что делает человека устойчивым к болезни Альцгеймера? Один из факторов известен как «когнитивный резерв», мы упоминали о нем в начале этой книги (страница 11). Чем больше знаний приобрел и накопил за свою жизнь человек, тем больше синапсов
[4] образовалось у него в мозге. Степень слабоумия у пациентов с болезнью Альцгеймера напрямую связана с количеством потерянных синапсов, и чем больше их у вас изначально, тем больше вы можете позволить себе потерять до того, как возникнут проблемы. В старости нам очень важно учиться чему-то новому. Если вы планируете выйти на пенсию, позаботьтесь о своем когнитивном резерве так же, как о финансовых запасах.
Возможно, самая важная информация о природе устойчивости человека к болезни Альцгеймера была получена благодаря обследованию нескольких пациентов в возрасте от восьмидесяти до ста лет. На момент смерти у них не было никаких когнитивных расстройств, но аутопсия показала признаки болезни Альцгеймера – бляшки и нервные сплетения. Что общего у этих счастливчиков? У всех них отсутствовали нейровоспаления. Несмотря на значительное количество бляшек, нервных сплетений и поврежденных нервных клеток, иммунная система их мозга не запускала воспалительных реакций, и болезнь Альцгеймера не возникала. В 2008 году мы открыли новый ген этой болезни, CD 33, который кодирует протеин «сиглек-3» на поверхности определенного типа иммунных клеток. Впоследствии мы с моей коллегой Анной Грицюк выяснили, что этот ген запускает процесс нейровоспаления. Позже мы обнаружили в этом гене мутации, которые могли повышать или снижать риск болезни Альцгеймера, провоцируя нейровоспаление разной степени в ответ на появление бляшек и нервных сплетений. Обычно это наблюдалось у людей старше сорока лет.
Опираясь на эти исследования, многие фармацевтические компании разрабатывают препараты, призванные устранить нейровоспаление. Они будут полезны для лечения не только болезни Альцгеймера, но и в случае других неврологических заболеваний, например болезни Паркинсона или инсульта.
Когда мы свели всю информацию воедино, выяснилось, что бляшки – это всего лишь зажженная спичка, а вот сплетения нервных волокон и поврежденные ими нервные клетки – уже разгорающийся огонь, который распространяется по областям мозга, отвечающим за обучение и память. (Травма головы также может быть причиной разных форм слабоумия, к примеру, хронической травматической энцефалопатии.) Нейровоспаления же можно сравнить с лесным пожаром, и именно они приводят к самому значительному снижению когнитивных функций мозга и слабоумию.
Вооруженные этими знаниями, теперь мы понимаем, что прежде всего нам следует остановить распространение амилоидных бляшек. Сканирование мозга показало, что бляшки формируются примерно за десять-двадцать лет до того, как появляются первые признаки слабо умия. Это объясняет, почему столько клинических исследований, нацеленных на лечение бляшек, не принесло результатов. Они проводились на пациентах, у которых уже проявились симптомы слабоумия, а значит, лечение опоздало на десять лет. Это все равно, что снижать уровень холестерина в крови у человека, которому после перенесенного сердечного приступа поставили диагноз хронической сердечной недостаточности. Холестерином нужно было заниматься десять лет назад. Сегодня методы лечения, направленные на устранение бляшек, применяются на ранних стадиях болезни Альцгеймера, а также у пациентов, у которых еще не проявились симптомы, но в мозге которых обнаружилось много бляшек. Я уже предупреждал, что целью лечения не стоит ставить абсолютное устранение амилоидных бляшек. Мы с моим австралийским коллегой Робом Муаром обнаружили, что амилоидные бляшки помогают защитить мозг от вирусных и других инфекций. Вирусы, бактерии и дрожжи могут быстро засевать области мозга. Та к была выдвинута новая теория о причинах болезни Альцгеймера: бляшки формируются как естественная защитная реакция мозга на появление инфекций и микробов.
Как эта новая теория влияет на профилактику и лечение болезни Альцгеймера? Возможно, когда-нибудь мы научимся воздействовать на инфекции, вызывающие образование бляшек в мозге, на ранних этапах. Вероятно, уже скоро с помощью сканирования мозга и анализов крови мы сможем выявлять момент, когда количество амилоидных бляшек достигает опасного уровня, и устранять их антиамилоидными препаратами. Такие лекарства уже существуют и в настоящее время проходят тесты в фармацевтических компаниях.
