Клинические испытания в современной онкологии проходят четыре фазы. Первая – это когда лекарство впервые оказывается в человеке и нужно понять, может ли человек переносить его в принципе. Конечным итогом первой фазы должна быть информация о токсикологической границе его применения на человеке и возможных токсических последствиях. В первой фазе необходимо получить базовые фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препарата, определить его безопасную дозу. Именно об этом вы потом будете читать в описании лекарства, которое получите в клинике или приобретете в аптеке. Для того чтобы было понятно, о чем идет речь, приведу короткие определения обоих терминов.
Фармакокинетика – это наука о химических превращениях лекарства в организме. Иными словами, это то, как организм влияет на лекарство, как он его перерабатыает, чем он его из себя выводит.
Фармакодинамика – это наука о механизме действия лекарства на организм, она изучает то, что происходит с организмом после действия лекарственного вещества (механизм действия и эффекты).
В первой фазе клинических испытаний шансов на терапевтический эффект, как правило, мало. И не только потому, что фаза начинается с очень низких доз, а увеличение идет постепенно, крохотными шагами. Но еще и потому, что в первую фазу, по этическим соображениям, набираются больные, для лечения которых исчерпан весь имеющийся резерв средств и подходов, а значит, люди с запущенными раками, да еще и ослабленные предшествующим лечением. И больным об этом честно говорят. Тем не менее хоть и редко, но бывает противоопухолевый эффект и в первой фазе: в этом случае ответивший на экспериментальное лечение больной продолжает принимать препарат, пока он действует.
Цель второй фазы – выявить терапевтический эффект, используя выбранную в первой фазе дозировку и длительность лечения. Вторая фаза обычно строится уже вокруг определенного контингента больных, которых выбирают исходя из результатов первой фазы и на основании знаний об особенностях определенных раков (например, наличие в них желанной «мишени»), чтобы увеличить вероятность выявления противоопухолевого эффекта препарата. Как и первая, вторая фаза проводится обычно на небольшом числе пациентов: важно получить принципиальное впечатление – действует или не действует. Именно впечатление, потому что для убедительного доказательства делается третья фаза.
Если первая и вторая фазы стоят миллионы долларов, то третья стоит десятки и сотни миллионов: это уже мультицентровое исследование, которое делается в большом количестве больниц и научно-исследовательских институтов большим количеством разных врачей большому количеству пациентов максимально беспристрастно.
«Беспристрастность, – рассказывает мне стоящий у доски профессор Андрей Гудков, – определяется не только честностью людей (на что рассчитывать не всегда правильно, не потому, что люди лгут, а потому, что уж больно хочется долгожданного успеха и больному, и врачу), но и применением двойного слепого метода, когда ни врач, ни больной не знают, что он проглотил или ввел: лекарство или плацебо». Как это не знает? А вот так: лекарство и плацебо выглядят одинаково и принимаются в одинаковом количестве, но при любом серьезном осложнении так называемое ослепление снимается и врач получает полную информацию о том, что получал пациент. Правда, такие случаи сопровождаются выходом пациента из клинического исследования.
В этой, самой трудной и дорогостоящей, фазе, по мнению многих врачей, работающих в исследовании, людей отличает от лабораторных животных лишь тот факт, что они дают свое добровольное согласие на участие именно на этом этапе исследования, именно по этим правилам.
Мне несколько раз доводилось общаться с пациентами, давшими такое согласие, и докторами, допущенными вести исследования. И те и другие невероятно мужественные люди, двигающие науку вперед.
Условия, на которые соглашаются доктор и пациент, одновременно простые и пугающие: ни врач, ни больной не знают, какой именно препарат человек получает – плацебо, прежнее лекарство (если пациент попал в группу клинических исследований третьей фазы, значит, это прежнее лекарство ему не помогало) или как раз новое лекарство, проходящее исследование. Это непременное условие участия в клинической группе.
Кому из пациентов какой препарат достанется – научно обоснованная лотерея, участвовать в которой все соглашаются добровольно. Как правило, в клиники, которые участвуют в исследованиях третьей фазы, из офиса разработчика лекарства приходят пронумерованные боксы с препаратом. Номер на боксе соответствует номеру, присвоенному пациенту. Анализы, взятые у пациента после применения препарата, промаркированные точно таким образом, отправляются обратно в лабораторию, ведущую исследования. Оттуда вновь приходит безымянный бокс с номером – очередная порция препарата. И всё повторяется заново. Ни повлиять на ход исследования, ни подтасовать его данные, ни «продвинуть» кого-то из пациентов в очереди на «тот самый» препарат ни у кого нет никакой возможности. Папки с результатами исследований строго засекречены. Такие правила действуют во всем мире именно для того, чтобы обеспечить максимально точный результат этого самого дорогого и сложного этапа клинических исследований новых лекарств.
«Бывают ситуации, – говорит Гудков, – когда лекарство делает человека зеленым, в коже откладывается. Как сделать плацебо? Ведь ты же знаешь, что ты съел лекарство – стал зеленым, а он зеленым не стал. Для этого делают специальные плацебо, которые тоже делают человека зеленым. Это всё важно, потому что если исследование не двойное слепое, не верят люди в результат. Люди также не верят в результаты, полученные в странах, в которых слишком велика вероятность обмана».
Поэтому испытания обязательно проводятся одновременно в нескольких странах с разным уровнем жизни и соответственно медицины: например, Китай и любая из стран Европы, Индия и Япония.
Часто бывает, что онкологические больные получают бесплатную химиотерапию в рамках клинических испытаний четвертой фазы. Препараты, которыми этих пациентов лечат, появятся на общедоступном рынке через несколько лет. Моя новая знакомая Сюзан Кэро, по мнению ученых и лечащих врачей, счастливица. Она 12 лет принимает участие в клиническом исследовании препарата, который явно ей помогает, пройдя вместе со своим «спасителем» долгий путь от первой до третьей фазы клинических исследований.
У лекарства, которое Сюзан испытывает на себе, сейчас как раз заканчивается вторая фаза и начинается третья. Заходя в отделение экспериментальной химиотерапии, Сюзан Кэро подписывает несколько документов: «О добровольном информированном согласии на введение препарата», «О добровольном информированном согласии на участие в третьей фазе исследования». И еще один – продление разрешения на использование фото- и видеоизображения Сюзан в рекламе клинических исследований. Тут уже удивляюсь я. Оказывается, наряду с борцами за права животных, участников опытов по созданию революционных противораковых препаратов XXI века, в Америке есть борцы за права пациентов, участвующих в клинических исследованиях. Эти борцы протестуют против «испытаний препаратов на людях», но как иначе их испытывать, борцы не предлагают. Просто протестуют и всё. Именно поэтому Сюзан Кэро вместе с несколькими десятками других пациентов снялась в социальной рекламе, призывающей людей доброжелательнее и терпимее относиться к тому, что происходит в науке. В рамках этой рекламной кампании пациенты сфотографировались для билбордов, развешанных теперь по всей Америке. На билбордах под портретами смертельно больных людей, получивших пусть и призрачный, но всё равно шанс на спасение, написано: «Я не мышь, не свинья и не кролик. Я – человек. Но я тоже помогаю ученым найти лекарство, которое, возможно, спасет меня, а возможно – вас».
